Un soporte químico basado en una beta-dextrina límite.

Una formulación farmacéutica bioadhesiva en la forma de una matriz liofilizada que comprende un agente activo,

un soporte mucoadhesivo para el agente activo, caracterizada porque el soporte mucoadhesivo comprende una β-dextrina límite.

Un soporte químico basado en una beta-dextrina límite

Campo técnico

La invención se refiere a formulaciones sólidas y fluidas que comprenden un agente activo y un soporte para el agente activo. Esta invención se refiere también al uso del soporte como una fuente de energía en bebidas, alimentos y preparaciones farmacéuticas.

Antecedentes de la técnica Los almidones están compuestos de α-glucanos (amilosa y amilopectina en proporciones variables, que representan ~82 a 89 %) , humedad (~11 a 17 %) , lípidos (los almidones de cereales solamente, lt;1, 5 %) y proteínas (~0, 5 %) con algunos ésteres fosfatos de α-glucano (especialmente en la amilopectina de patata) . Las plantas producen almidones de diferentes tamaños y formas que reflejan el origen botánico. En el almidón de arroz por ejemplo, los gránulos tienen un diámetro lt; 5 µm mientras que en el almidón de patata pueden exceder los 50 µm. La fracción amilosa de los almidones comprende predominantemente moléculas lineales de α- (1-4) -glucano con un peso molecular de -0, 25 a 0, 50 millones de Dalton. Las moléculas de amilopectina son mucho más grandes con un peso molecular de algunos millones de Dalton (probablemente 8-10 millones de Dalton) y comprenden una estructura muy ramificada de pequeñas cadenas unitarias (con una longitud de ~15 a 80 unidades de glucosa) . Las cadenas unitarias son de tipo amilosa de α- (1-4) -glucanos (~95 % de enlaces) pero están unidas entre sí por enlaces α- (1-6) (-5 %) . Los gránulos de almidón natural contienen hélices dobles de amilopectina que se asocian entre sí para formar laminados cristalinos que se intercalan con regiones ramificadas de amilopectina amoría y cadenas de amilosa.

Las propiedades de los almidones naturales de diferentes orígenes botánicos se pueden modificar por procedimientos genéticos, químicos, enzimáticos y/o físicos. Durante los últimos siglos, se han desarrollado nuevas mutaciones en las que la relación de amilosa a amilopectina en los almidones ha sido modificada para crear almidones con ‘amilosa elevada’ en los que la fracción de α-glucano puede representar gt;70 % de amilosa (lt;30 % de amilopectina) y los almidones ’céreos’ en los que la fracción de amilopectina puede representar gt;70 % de amilopectina (lt;30 % de amilosa) . Se pueden usar también los métodos modernos de tecnología ’transgénica’ para crear nuevos glucanos dentro de los gránulos de almidón con diferentes longitudes de cadena, diferentes distribuciones y potencialmente incluso con residuos de azúcares diferentes de la glucosa. Se han utilizado métodos químicos para mejorar las propiedades de los gránulos de almidón en los que se pueden añadir residuos mediante enlaces químicos, se puede alcanzar la estabilización por reticulación o se puede reducir el peso molecular por hidrólisis (por ejemplo con ácidos) . Los jarabes de glucosa se pueden preparar a partir de almidones por hidrólisis ácida pero más a menudo se preparan por hidrólisis enzimática (véase más adelante) . Aquí, se pueden utilizar amilasas (específicamente α-amilasa) y amiloglucosidasa para producir jarabes con proporciones variables de αdextrinas, diferentes longitudes de cadena y azúcares (glucosa y maltosa) . Físicamente, los almidones pueden ser pre-gelatinizados (calentados en agua para eliminar la cristalinidad y secados para preparar productos ’instantáneos’) o dañados (p.ej. molidos para eliminar la estructura ordenada) para moderar también su funcionalidad.

Las dextrinas representan productos hidrolíticos de los almidones. Se producen utilizando una serie de métodos como se ha expuesto antes.

Se puede utilizar una hidrólisis ácida extensiva para producir dextrinas de bajo peso molecular (lt;grado de polimerización, DP, ~20) en donde ellas pueden ser ramificadas o lineales, junto con azúcares en proporciones variables. La extensión de la hidrólisis se describe con respecto a la cantidad de poder reductor en comparación con una solución estándar de dextrosa (equivalencia de dextrosa, DE) . Cuando se compran jarabes de glucosa se definen en términos de la DE que sea apropiada para aplicaciones específicas. Estos productos se utilizan ampliamente en la industria alimentaria en productos de confitería, postres, bebidas, pasteles y pastas etc. en donde hay un requerimiento de dulzor y ‘consistencia’ del producto. En la industria farmacéutica existe una necesidad similar de jarabes de glucosa por ejemplo en pastillas y tinturas y la necesidad de glucosa (dextrosa) pura por ejemplo en productos intra-venosos.

Se alcanza una hidrólisis ácida menos extensiva de los almidones (con algo de transglucosidación y repolimerización) tratando los almidones secos con ácidos y calentando a altas temperaturas. Estos productos dextrinas se describen como ’pirodextrinas’ que se disgregan fácilmente en agua y se solubilizan progresivamente. Se clasifican como dextrinas ‘blancas’, dextrinas ’amarillas’ o ’gomas británicas’. Estas dextrinas tienen características variables de disgregación y solubilización y tienen aplicaciones específicas, por ejemplo como excipientes de comprimidos.

Las ciclodextrinas son formas anulares de oligómeros de dextrina. Los anillos pueden contener seis, siete u ocho residuos de glucosa que forman un núcleo hidrófobo y un exterior hidrófilo. Dentro de estos núcleos pueden estar localizados residuos hidrófobos (p.ej. fármacos) y pueden proporcionar un vehículo para la administración de fármacos. Muchos fabricantes preparan ciclodextrinas y su utilización industrial está bastante bien establecida (véase más adelante) .

A diferencia de las pirodextrinas, las α-dextrinas límites generadas por hidrólisis con α-amilasa no se emplean como productos de alto peso molecular (en los que la hidrólisis es limitada) , ni en el sector alimenticio ni en el sector farmacéutico. Similarmente, las β-dextrinas límites producidas por hidrólisis de almidones solubles (que genera las dextrinas a partir de amilopectina y maltosa secuencialmente a partir de los extremos no reductores de α-glucano, 10 expuesto más adelante) no se usan de modo extenso en estas industrias. Las α-dextrinas límites se hacen más solubles cuando se extiende la hidrólisis lo que, aunque de modo aleatorio, inicialmente se restringe a las regiones amorías de almidón. Las β-dextrinas límites son muy solubles ya que las cadenas exteriores de amilopectina han sido hidrolizadas (a maltosa) produciendo cabos cortos unidos a los residuos de dextrinas límites ramificadas (alto peso molecular) . Las β-dextrinas límites no están actualmente comercialmente disponibles en cantidades significativas.

De acuerdo con el directorio de la web de National Starch (http://www.foodstarch.com/director y ) , una dextrina se puede definir como:

’Las dextrinas son productos de la hidrólisis de almidón obtenidos en un proceso de calentamiento seco utilizando almidón solo o con trazas de un catalizador ácido. Los productos se caracterizan por su buena 20 solubilidad en agua para dar viscosidades estables. Existen cuatro tipos: dextrinas blancas, amarillas,

gomas británicas y dextrinas estables en solución.’

Nótese que en referencia a este término comercialmente aceptado, las citas que aparecen en las patentes que se refieren al uso de ’dextrinas’ (p.ej. Gregor y (1983) y Gole et al (1994) , como se expone más adelante) excluyen las β-dextrinas límites puesto que éstas solamente se pueden producir en la forma 25 solubilizada y no en estado seco.

Las propiedades de las diferentes dextrinas son, como se ha indicado antes, muy diferentes en términos de sus propiedades físicas y químicas. Ellas tienen también diferentes propiedades con respecto a su potencial para ser hidrolizadas por diferentes enzimas. A continuación se hacen comparaciones en líneas generales:

Comparación de las propiedades de diferentes dextrinas Nótese que las dextrinas comerciales se producen calentando almidones en presencia de una cantidad muy pequeña de ácido lo que induce la hidrólisis, la transglucosidación y la repolimerización.

Dextrina Características del producto Propiedades químicas Propiedades físicas

β-dextrina límite [No es una dextrina según el uso comercial/industrial del término, véase la definición anterior] Polvo blanco producido hidrolizando la amilopectina solubilizada (procedente de almidón) con β-amilasa Peso molecular de la dextrina ~ 50 % del de amilopectina. No incorpora residuos de amilosa. Debe estar presente maltosa... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica bioadhesiva en la forma de una matriz liofilizada que comprende un agente activo, un soporte mucoadhesivo para el agente activo, caracterizada porque el soporte mucoadhesivo comprende una β-dextrina límite.

2. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según la reivindicación 1, en la que el agente activo es un agente farmacéuticamente activo.

3. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según la reivindicación 1, en la que el agente activo es un refrescante del aliento.

4. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un producto tipo de fusión bucal.

5. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según la reivindicación 4, que es una oblea.

6. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un polvo para uso en formulaciones de administración en aerosol.

7. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es una película fina.

8. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que incluye además al menos un carbohidrato.

9. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según la reivindicación 8, en la que dicho al menos un carbohidrato, es un polisacárido.

10. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según la reivindicación 8, en la que dicho al menos un carbohidrato, se selecciona del grupo que comprende: alginato; pectina; y derivados de alginato y pectina.

11. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según la reivindicación 10, en la que el alginato comprende entre 1 y 50 % de la formulación (p/p) .

12. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según la reivindicación 11, en la que el alginato comprende entre 10 y 30 % de la formulación (p/p) .

13. El uso de β-dextrina límite como un soporte mucoadhesivo.

14. El uso de β-dextrina límite según la reivindicación 13, como un soporte mucoadhesivo en una formulación farmacéutica.

15. El uso de β-dextrina límite como un soporte mucoadhesivo en un refrescante del aliento en película fina.

16. El uso de β-dextrina límite según la reivindicación 15, en donde el soporte mucoadhesivo es de tipo fusión bucal o es una oblea.

17. Una formulación farmacéutica bioadhesiva según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en una forma seleccionada del grupo que consiste en: un producto de partículas; una cápsula; un comprimido; una oblea; y una película fina.