Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir.

Un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en valores 2-theta de alrededor de 20

.6±0.1 y 21.2±0.1.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IL2009/001158.

Solicitante: Mapi Pharma Limited.

Nacionalidad solicitante: Israel.

Dirección: 16 Einstein Street Weizmann Science Park P.O. Box 4113 74140 Ness Ziona ISRAEL.

Inventor/es: MAROM,EHUD.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > A01N57/00 (Biocidas, productos que repelen o atraen los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos orgánicos del fósforo)

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Fragmento de la descripción:

Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir Descripción CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a un solvato de dimetilsulfóxido de darunavir, composiciones farmacéuticas que lo comprenden, y el uso del mismo para tratar infecciones retrovirales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

El darunavir es un inhibidor de la proteasa de segunda generación usado para tratar la infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . La coadministración del darunavir con el fármaco antirretroviral ritonavir se aprobó por la FDA en el 2006 para el tratamiento de pacientes con VIH a los que ya se les ha administrado otros fármacos antirretrovirales.

El darunavir es denominado químicamente éster de [ (1S, 2R) -3-[[ (4-aminofenil) sulfonil] (2-metillpropil) amino]2-hidroxi-1- (fenilmetil) propil]-ácido carbámico (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro[2, 3-b] furano-3-il, y está representado por la siguiente estructura química:

** (Ver fórmula) **

El darunavir y los procesos para su preparación se divulgan en la EP 715618, WO 99/67417, US 5.968.942, US 6.248.775 y en Bioorganic and Chemistr y Letters, , 687-690, 1998.

Se describen varias formas pseudopolimórficas del darunavir en la US 2005/0250845 incluyendo el etanolato, hidrato, metanolato, acetonato, diclorometanato, solvato de acetato de etilo, 1-metoxi-2-propanolato, anisolato, tetrahidrofuranato, isopropanolato y solvatos de mesilato del darunavir.

El etanolato de darunavir se comercializa en los Estados Unidos bajo el nombre comercial PREZISTA® por Tibotec. El PREZISTA® está disponible como un comprimido naranja, con forma ovalada, recubierto de película para la administración oral. El solvato de monoetanolato de darunavir es un polvo blanco a blanquecino con una solubilidad de aproximadamente 0, 15 mg/mL en agua a 20º C.

Una nueva forma de un compuesto puede poseer propiedades físicas que difieren de, y son ventajosas sobre, las de otras formas cristalinas o amorías. Estas incluyen, propiedades de envasado como volumen molar, densidad e higroscopicidad; propiedades termodinámicas como temperatura de fusión, presión de vapor y solubilidad; propiedades cinéticas como velocidad de disolución y estabilidad bajo varias condiciones de almacenamiento; propiedades superficiales como área de superficie, humectabilidad, tensión interfacial y forma;

propiedades mecánicas como dureza, resistencia a la tracción, compactibilidad, manejo, flujo y mezcla; y

propiedades de filtración. Las variaciones en cualquiera de estas propiedades afectan al procesamiento químico y farmacéutico de un compuesto así como a su biodisponibilidad y pueden a menudo hacer a la nueva forma ventajosa para el uso médico.

Todavía existe una necesidad insatisfecha para formas en estado sólido adicionales del darunavir que tengan buenas propiedades fisicoquímicas, biodisponibilidad deseable y parámetros farmacéuticos ventajosos.

RESUMEN DE LA INVENCION

La presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir, composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto, un método para su preparación y uso del mismo para tratar infecciones retrovirales, y en particular, infección por VIH.

La presente invención se basa en parte en el inesperado descubrimiento de que la nueva forma de solvato divulgada en la presente posee propiedades fisicoquímicas ventajosas que hacen su procesamiento como medicamentos beneficioso. La forma de la presente invención tiene buena biodisponibilidad así como características de estabilidad deseadas permitiendo su incorporación en una variedad de formulaciones diferentes particularmente adecuadas para la utilidad farmacéutica.

La presente divulgación proporciona un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 22.8±0.1 y 16.4±0.1.

Además, la presente divulgación proporciona un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 22.8±0.1, 16.4±0.1, 22.4±0.1 y 20.9±0.1

La presente divulgación proporciona además un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene al menos 3 picos de difracción de rayos X seleccionados de alrededor de 6.9±0.1, 11.0±0.1, 13.6±0.1, 16.1±0.1, 16.4±0.1, 17.1±0.1, 18.4±0.1, 20.2±0.1, 20.9±0.1, 22.4±0.1, 22.8±60.1 y 23.2±0.1 grados 2-theta.

La presente divulgación proporciona además un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 6.9±0.1, 11.0±0.1, 13.6±0.1, 16.1±0.1, 16.4±0.1, 17.1±0.1, 18.4±0.1, 20.2±0.1, 20.9±0.1, 22.4±0.1, 22.8±0.1 y 23.2±0.1.

La presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 20.6±0.1 y 21.2±0.1.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 20.6±0.1, 21.2±0.1, 16.6±0.1 y 23.0±0.1.

En otras realizaciones, la presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene al menos 3 picos de difracción de rayos X seleccionados de alrededor de 7.1±0.1, 9.3±0.1, 10.6±0.1, 11.4±0.1, 13.9±0.1, 16.6±0.1, 17.3±0.1, 18.5±0.1, 20.1±0.1, 20.6±0.1, 21.2±0.1, 23.0±0.1, 27.1±0.1 y 28.1±0.1 grados 2-theta.

En realizaciones particulares, la presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en los valores 2-theta de alrededor de 7.1±0.1, 9.3±0.1, 10.6±0.1, 11.4±0.1, 13.9±0.1, 16.6±0.1, 17.3±0.1, 18.5±0.1, 20.1±0.1, 20.6±0.1, 21.2±0.1, 23.0±0.1, 27.1±0.1 y 28.1±0.1.

La presente divulgación también proporciona una forma amoría de darunavir que tiene un espectro IR con picos característicos en alrededor de 1454 y 1369 cm-1 .

La forma amoría de darunavir tiene un espectro IR con picos característicos en alrededor de 1454, 1369, 771 y 553 cm-1 .

En realizaciones específicas, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.

En una realización particular, la composición farmacéutica está en la forma de un comprimido.

En varias realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende

como un ingrediente activo un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de la presente invención, y un portador farmacéuticamente activo para su uso en el tratamiento de infecciones retrovirales.

En realizaciones particulares, la infección retroviral es una infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV) .

En otras realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención se co-administra en combinación con otro fármaco antirretroviral. Una realización ejemplar y no limitativa es la coadministración con ritonavir.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir la actividad... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en valores 2-theta de alrededor de 20.6±0.1 y 21.2±0.1. 5

2. El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en valores 2-theta de alrededor de 20.6±0.1, 21.2±0.1, 16.6±0.1 y 23.0±0.1; o que tiene al menos 3 picos de difracción de rayos X seleccionados de alrededor de 7.1±0.1, 9.3±0.1, 10.6±0.1, 11.4±0.1, 13.9±0.1, 16.6±0.1, 17.3±0.1, 18.5±0.1, 20.1±0.1, 20.6±0.1, 21.2±0.1, 23.0±0.1, 27.1±0.1 y 28.1±0.1 grados 2-theta; o que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción en valores 2-theta de alrededor de 7.1±0.1, 9.3±0.1, 10.6±0.1, 11.4±0.1, 13.9±0.1, 16.6±0.1, 17.3±0.1, 18.5±0.1, 20.1±0.1, 20.6±0.1, 21.2±0.1, 23.0±0.1, 27.1±0.1 y 28.1±0.1.

3. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo el solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y un portador farmacéuticamente aceptable.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 en la forma de un comprimido.

5. El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su uso como un medicamento.

6. El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su 25 uso en el tratamiento de infecciones retrovirales.

7. El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la infección retroviral es una infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

8. El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 coadministrado en combinación con al menos otro fármaco retroviral, preferiblemente en donde el al menos otro fármaco retroviral es ritonavir.