Soluciones de clorito estabilizadas en combinación con fluoropirimidinas para el tratamiento del cáncer.

Utilización de una cantidad eficaz de un agente citotóxico que comprende 5-FU o un compuesto de fórmula (I):

donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable seleccionadoentre el grupo que consiste en R4CO-, R5OCO- o R6SCO-, donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R5 es un radical alquilo o aralquilo y R6 es un alquilo o aralquilo, con lacondición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 es un radical fácilmente hidrolizable; así como hidratos o solvatos delos compuestos de fórmula general (I) y una solución de clorito estabilizada para la fabricación de un medicamentopara el tratamiento de un trastorno neoplásico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2006/001187.

Solicitante: Nuvo Research AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: C/o Stadelmann Treuhand AGChemin de Jolimont 14 1700 Fribourg SUIZA.

Inventor/es: MEUER,Stefan, GIESE,Thomas, KUHNE,Friedrich Wilhelm.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7064 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo pirimidinas condensadas o no condensadas.
  • A61K33/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

PDF original: ES-2384267_T3.pdf

 

Soluciones de clorito estabilizadas en combinación con fluoropirimidinas para el tratamiento del cáncer.

Fragmento de la descripción:

Soluciones de clorito estabilizadas en combinación con fluoropirimidinas para el tratamiento del cáncer.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para utilizar en el tratamiento del cáncer, comprendiendo dichas composiciones un fármaco 5-fluorouracil (5-FU) o un profármaco de 5-FU en combinación con una solución de clorito estabilizada para tratar una variedad de cánceres.

DESCRIPCIÓN DE LOS ANTECEDENTES

El 5-fluorouracil (5-FU) es un fármaco anticancerígeno prescrito de forma habitual, que muestra actividad significativa contra cánceres del tracto gastrointestinal, de cabeza, cuello y pecho. El 5-FU es una pirimidina análoga que se administra por vía intravenosa.

La Capecitabina (XELODA®) es un nuevo profármaco de fluropirimidina que puede administrarse por vía oral. Sin intención de estar unido a una teoría en particular o modo de acción, se cree que la capecitabina se convierte de forma preferente a la mitad citotóxica 5-FU en el tejido diana a través de una serie de tres etapas metabólicas tal y como se muestra en la Figura 1. Véase, por ejemplo, (i) Miwa M, Diseño de un nuevo carbamato de fluoropirimidina oral, capacitabena, que genera 5-fluorouracil selectivamente en tumores concentrados en hígado humano y tejido cancerígeno. Eur J Cancer 1998;34:1274-1281, y (ii) la patente de Estados Unidos US 4.966.891 [Fujiu et al.]. Aunque la capecitabina representa una mejora significativa en los tratamientos 5-FU convencionales, esto no se consigue sin efectos adversos significativos y los pacientes todavía deben soportar a menudo una baja calidad de vida durante la administración del fármaco.

En particular, el cáncer pancreático es una enfermedad devastadora caracterizada por una morbilidad significativa y una supervivencia media breve. Por ejemplo, en 2004, 31.860 personas fueron diagnosticadas con cáncer pancreático en los Estados Unidos – 31.270 murieron de esta enfermedad. (Véase Jemel A, : Estadísticas del Cáncer, 2004. CA Cancer J Clin 2004, 54:8-29) .

Los tratamientos actualmente disponibles utilizados en el cáncer pancreático tienen poco impacto en la supervivencia media. Por ejemplo, en los ensayos de fase III aleatorios en cáncer pancreático, el estándar de tratamiento de curación gemcitabina sistemáticamente muestra una supervivencia media de 5 a 6 meses. (Véase Friberg G & Kinder. Quimioterapia para Cáncer pancreático avanzado: Pasado, Presente y Futuro, Estudios de Oncología actuales, 7:186-195) .

Los estudios en fase II con 5-FU muestran una supervivencia media de aproximadamente 4 a 6 meses. Véase Crown J, Pérdida de eficacia de elevadas dosis de leucovorin y fluorouracil en pacientes con adenocarcinoma pancreático avanzado; J Clin. Oncol 1991; 9:1682-1686; y Decaprio JA, Fluorouracil y elevadas dosis de leucovorin en pacientes no tratados previamente con adenocarcinoma avanzado de páncreas: resultados de ensayos en fase II. J Clin Oncol 1991;9:1682-1686) .

La supervivencia media de pacientes en una fase de estudio II de capecitabina fue de 182 días. Véase Cartright y otros, Estudio en fase II de capecitabina oral en pacientes con cáncer pancreático metastático o avanzado. J Clin Oncol 2002; 20:160-164.

Parece pues evidente que serían muy deseables regímenes de tratamiento mejorado que reduzcan la frecuencia de dosis, que mejoren la eficacia de 5-FU o un profármaco de 5-FU y que mejoren la calidad de vida del paciente. También existe una necesidad importante de tratamientos mejorados para pacientes con cáncer pancreático.

Kempf S R y otros (Investigación en la Radiación 139, 226-231 (1994) ) describen terapia con tetraclorodecaoxígeno (TCDO) del síndrome de radiación aguda como una posible influencia en el desarrollo de malignidades inducidas por rayos-x.

Kempf y otros también describen (Oncología 1994;51:510-514) tratamientos que implican TCDO en el desarrollo de leucemia inducida por radiación en ratas.

Pueden encontrarse otros estudios concernientes a la utilización de TCDO para limitar el crecimiento de tumores en Schwahn y otros (Revista de investigación del cáncer y Oncología clínica, Springer International, Berlín, DE, vol. 116, no. Suppl. Part 1, 1 Enero 1990, página 187) .

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la presente invención superar o mitigar por lo menos una de las desventajas mencionadas más arriba del estado de la técnica.

[0013] Es otro objeto de la presente invención proporcionar un nuevo procedimiento para el tratamiento de un desorden neoplásico en un paciente.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un nuevo procedimiento para mejorar la eficacia de un agente terapéutico en un sujeto que está siendo tratado con un agente terapéutico. 10 [0015] Consecuentemente, en uno de estos aspectos, la presente invención proporciona la utilización de una donde R1, R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable seleccionado entre el grupo que consiste en R4CO-, R5OCO- o R6SCO-, donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R5 es un alquilo o aralquilo y R6 es un alquilo o aralquilo, con la condición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 sea un radical fácilmente hidrolizable; así como hidratos o solvatos de los compuestos de la fórmula general (I) y una solución de clorito estabilizada para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden neoplásico.

Con la invención también se proporciona un cantidad eficaz de una solución de clorito estabilizada para utilizar en la mejora de la eficacia de dicho agente citotóxico.

La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende dicho agente citotóxico y 25 una solución de clorito estabilizada.

Las características preferidas de la invención se listan en las reivindicaciones dependientes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Las realizaciones de la presente invención se describirán con referencia a los dibujos que se acompañan, donde las referencias numéricas denotan las partes, y en los que:

La Figura 1 ilustra las etapas por las que se cree que la capecitabina se convierte en 5-FU en vivo; 35 Las Figuras 2 y 2a ilustran la modulación de la expresión génica mediante WF10 en vivo; y Las Figuras 3-6 cada una ilustra los cambios en los niveles de antígeno carbohidrato 19-9 (CA19-9) , un marcador para cáncer pancreático en pacientes tratados con medicamentos anticancerígenos con y sin 40 WF10, y también muestra los cambios en QOL (Calidad de Vida) durante el tratamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS

Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la administración de una solución de clorito 45 estabilizada, tal como WF10, a pacientes que están sometidos a quimioterapia por cáncer con 5 FU o un profármaco 5-FU mejora los resultados clínicos y mejora dramáticamente el índice de la calidad de vida de los pacientes (QOL) . Los cánceres que pueden tratarse de esta manera incluyen cánceres de páncreas, de tracto gastrointestinal, de cabeza, de cuello y de pecho.

El 5-FU y profármacos tales como la capecitabina están descritos en las patentes americanas US 4.966.891 y US 5.472.949. Se conocen otros profármacos de 5-FU en el estado de la técnica y el experto en la materia reconocerá que los métodos descritos aquí son aplicables a cualquiera de estos otros profármacos, ya sean actualmente conocidos o se descubran en un futuro. Aunque los métodos descritos a continuación se refieren a la capecitabina, el experto en la material reconocerá que estos son aplicables igualmente a cualquier profármaco de 5-FU a menos que se especifique lo contrario.

Por lo tanto, en una realización preferible de la invención, el agente citotóxico comprende un compuesto de fórmula:

donde R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable bajo condiciones fisiológicas, con la condición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 sea un radical fácilmente hidrolizable bajo condiciones fisiológicas; así como hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula general (I) .

donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alquenilo, aralquilo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Utilización de una cantidad eficaz de un agente citotóxico que comprende 5-FU o un compuesto de fórmula (I) :

donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable seleccionado entre el grupo que consiste en R4CO-, R5OCO- o R6SCO-, donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R5 es un radical alquilo o aralquilo y R6 es un alquilo o aralquilo, con la condición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 es un radical fácilmente hidrolizable; así como hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula general (I) y una solución de clorito estabilizada para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neoplásico.

2. Utilización según la reivindicación 1, donde el agente citotóxico comprende 5-FU.

3. Utilización según la reivindicación 1, donde el agente citotóxico comprende capecitabina. 15

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la solución de clorito estabilizada comprende WF10.

5. Cantidad eficaz de una solución de clorito estabilizada para utilizar en alargar la eficacia de un agente citotóxico,

en el tratamiento de un trastorno neoplásico, comprendiendo el agente citotóxico 5-FU o un compuesto de fórmula (I) :

donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical hidrolizable fácilmente seleccionado entre el grupo que consiste en R4CO-, R5OCO- o R6SCO-, donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R5 es un radical alquilo o aralquilo y R6 es alquilo o aralquilo, con la condición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 es un radical fácilmente hidrolizable; así como hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula general (I) , donde el agente citotóxico se degrada o inactiva por una encima en un sujeto y donde la solución de clorito estabilizada inhibe la expresión o actividad de la encima.

6. Cantidad eficaz de una solución estabilizada de clorito para utilizar según la reivindicación 5, donde el agente citotóxico comprende 5-FU.

7. Cantidad eficaz de una solución estabilizada de clorito para utilizar según la reivindicación 5, donde el agente citotóxico comprende capecitabina. 35

8. Composición farmacéutica que comprende un agente citotóxico y una solución de clorito estabilizada, donde el agente citotóxico comprende 5-FU o un compuesto de fórmula (I) :

donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable seleccionado entre el grupo que consiste en R4CO-, R5OCO- o R6SCO-, donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R5 es un radical alquilo o aralquilo y R6 es alquilo o aralquilo, con la condición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 es un radical fácilmente hidrolizable; así como hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula general (I) .

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, donde el agente citotóxico comprende 5-FU.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, donde el agente citotóxico comprende capecitabina.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde la solución de clorito estabilizada comprende WF10.


 

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