Sólido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido.

4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pindo[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8

(7H)-il)-1- (4-fluorofenil)-1-butanona en forma de cristal de sal de adición de ácido toluensulfónico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/001608.

Solicitante: INTRA-CELLULAR THERAPIES, INC.

Inventor/es: WENNOGLE,LAWRENCE P, TOMESCH,JOHN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4985 (Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Sólido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido CAMPO DE LA INVENCIÓN

[1] La presente invención hace referencia a cristales de sal de adición de ácido toluensulfónico de gamma- 5 carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido, el método de producir y usar dichos cristales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[2] Las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido y sus sales farmacéuticamente aceptables se representan mediante la estructura de núcleo mostrada en la Fórmula 1J:

Formula 1J

**(Ver fórmula)**

[3] Estos compuestos se revelan en WO 2/771; WO 2/772; WO 2/771; patente 2 estadounidense n° 6.713.471, 6.552.17, 7.81.455, 6.548.493, 7.71.186; nueva emisión de la patente

estadounidense n° 39.68, 39.679; y solicitud provisional estadounidense n° 6/96.473.

[4] Se ha descubierto que estos compuestos son útiles como agonistas y antagonistas del receptor 5-HT2 usados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo un trastorno asociado a la modulación del receptor 5HT2C o 5HT2A seleccionado entre obesidad, anorexia, bulimia, depresión, ansiedad,

psicosis, esquizofrenia, migraña, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos sexuales, depresión, esquizofrenia, migraña, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del sueño, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.

[5] Como una base libre, las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido existen en forma liquida 3 y son susceptibles de N-oxidación y/o degradación. Dichas características inestables podrían hacer que estos

compuestos no fueran deseables como productos farmacéuticos. La técnica precedente revela un gran número de derivados de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido en forma de base libre así como un gran número de sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo clorhídricas, bromhfdricas, sulfúricas, sulfámicas, fosfóricas, nítricas y similares; y sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como acético, 35 propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. Del gran número de posibles compuestos de sales farmacéuticamente aceptables revelados en la técnica precedente, ninguno demostró tener una estabilidad particular o propiedades deseadas. Puesto que numerosos compuestos farmacéuticos pueden 4 existir en diferentes formas físicas (p.ej., líquido o sólido en diferentes formas cristalina, amorfa, polimorfa, de hidrato o solvato) que pueden variar la estabilidad, solubilidad, biodisponibilidad o farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción o similares) y/o bioequivalencia de un fármaco, es de vital importancia en el desarrollo farmacéutico identificar un compuesto farmacéutico de forma física óptima (p.ej., una base libre o sal en forma sólida, líquida, cristalina, de hidrato, de solvato, amorfa o polimorfa).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[6] Hemos descubierto de manera sorprendente que una gamma-carbolina fusionada con heterociclo sustituido concreta es especialmente estable en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico y es especialmente ventajosa en la preparación de formulaciones galénicas de diversos y variados tipos. Por lo tanto, la presente invención proporciona sal tosilato de 4-((6bR,1aS)-3-metil-2,3,6b,9,1,1a-hexah¡dro-1H- pirldo[3,4: 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona en forma sólida ("sal sólida de la presente invención"). En concreto, la presente invención proporciona cristal de sal tosilato de 4-((6bR,1aS)-3- metil-2,3,6b,9,1,1a-hexahidro-1 H-pirido[3,4:4,5]pirolo[1,2,3-de]quinoxal¡n-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona ("cristales de sal de la presente invención"). Se ha descubierto de manera sorprendente que los cristales de sal de la presente invención son especialmente estables y preferidos para uso galénico y/o terapéutico. Por lo tanto, la Invención proporciona lo siguiente:

1.1 Cristales de sal de la presente invención en forma cristalina seca;

1.2 Cristales de sal de la presente invención o fórmula 1.1, en forma de aguja;

1.3 Cristales de sal de la presente invención o fórmula 1.1, en forma de escama (p.ej., escamas finas o fragmentos de escama);

1.4 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.2, donde dichos cristales de sal se encuentran en una forma de cristal sencillo y se encuentran libres o sustanclalmente libres de cualquier otra forma, p.ej., libre o sustancialmente libre, p.ej., menos del 1% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente ,1%, más preferiblemente menos de aproximadamente ,1% en peso de forma amorfa;

1.5 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.4, donde dichos cristales de sal se encuentran en una forma de cristal sencillo y se encuentran libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, p.ej., menos del 1% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente ,1%, más preferiblemente menos de aproximadamente ,1% en peso de otras formas de cristal;

1.6 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.4, donde dichos cristales de sal se encuentran en una forma de cristal sencillo y se encuentran libres o sustanclalmente libres de cualquier otra forma, p.ej., menos del 1% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente ,1%, más preferiblemente menos de aproximadamente ,1% en peso de formas amorfas y otras formas de cristal;

1.7 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.6, donde dichos cristales de sal no se encuentran en forma de hidrato o solvato;

1.8 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.7, donde dichos cristales de sal no se encuentran en forma de hidrato o solvato;

1.9 Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos dos valores 2-theta seleccionados entre aquellos expuestos a continuación ("Forma de cristal A"):

Posición (°2)

Distancia D (A)

Intensidad relativa (%)

5,68

15,543

1,

12,11

7,33

26,

16,4

5,52

22,3

17,3

5,22

66,8

18,16

4,882

21,6

19,

4,668

2,8

21,67

4,97

15,7

22,55

3,94

23,9

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. 4-((6bR,1aS)-3-metil-2,3,6b,9,1,1a-hexahidro-1H-pindo[3,4:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1- (4-fluorofenil)-1-butanona en forma de cristal de sal de adición de ácido toluensulfónico.

2. El cristal de sal según la reivindicación 1, donde dicho cristal de sal se encuentra libre o sustancialmente libre de cualquier otra forma.

3. El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde dicho cristal de sal se encuentra en una forma cristalina no hidratada y no solvatada.

4. El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho cristal de sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos dos valores 2-theta seleccionados entre:

Posición (°2)

Distancia D (A)

Intensidad relativa (%)

5,68

15,543

1,

12,11

7,33

26,

16,4

5,52

22,3

17,3

5,22

66,8

18,16

4,882

21,6

19,

4,668

2,8

21,67

4,97

15,7

22,55

3,94

23,9

23,48

3,786

18,9

24,3

3,66

23,5

donde los datos de difracción de polvo de rayos X se recogen en un difractómetro que funciona con un ánodo de cobre y un filtro de níquel.

5. El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicho cristal de sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como el expuesto aquí a continuación

Posición (°2)

Distancia D (A)

Intensidad relativa (%)

5,68

15,543

1,

12,11

7,33

26,

16,4

5,52

22,3

17,3

5,22

66,8

18,16

4,882

21,6

19,

4,668

2,8

21,67

4,97

15,7

22,55

3,94

23,9

23,48

3,786

18,9

24,3

3,66

23,5

cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde dicho cristal de sal presenta un patrón de ;ción de polvo de rayos X sustancialmente como el expuesto aquí en la siguiente Tabla:

POSICIÓN (°2)

ALTURA (Cts)

PWHM (°29)

DISTANCIA D (A)

INTENSIDAD RELATIVA (%)

5,6811

1187,77

,1658

15,54391

1,

8,514

1582,45

,1671

1,3779

13,4

11,375

1379,81

,1863

7,77273

11,69

12,188

374,71

,272

7,3333

26,4

13,3354

1329,25

,1836

6,63416

11,26

16,7948

1845,19

,265

5,6626

15,63

16,419

2633,59

,1568

5,5246

22,3

16,4461

976,96

,5366

5,3857

8,27

17,39

789,92

,2151

5,225

66,83

17,266

1283,83

4,

5,13334

1,87

17,5531

1328,92

,1966

5,4844

11,25

18,1581

255,85

,1871

4,88158

21,6

18,9966

2449,84

,221

4,46792

2,75

18,8889

3546,82

,2456

4,4651

3,4

2,751

559,67

,792

4,27711

4,74

21,6724

1855,26

,1756

4,973

15,71

22,5463

2825,63

,2478

3,9441

23,93

23,4815

2226,62

,173

3,78556

18,86

23,7411

164,25

,1854

3,74475

13,59

24,36

2777,58

,1798

3,65978

23,52

25,9394

874,95

,367

3,43216

7,41

27,2321

673,9

,2791

3,2729

5,71

28,3782

192,47

,17

3,1425

1,63

28,955

158,9

,1331

3,8636

1,34

29,6695

493,21

,2567

3,86

4,18

31,616

374,66

,1619

2,82814

3,17

32,295

211,18

,2236

2,76975

1,79

34,853

41,29

,651

2,57211

3,4

37,5435

283,2

,1845

2,39373

2,4

39,4972

264,36

,2221

2,27971

2,24

4,252

14,53

,1475

2,23878

1,19

4,833

125,14

,1353

2,283

1,6

7. El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde dicho cristal de sal presenta un patrón de calorimetría de barrido diferencial (DSC) y/o perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como el expuesto aquí en la Figura 8.

8. El cristal de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde dicho cristal de sal presenta un patrón de bandas de espectrometría de infrarrojos por transformada de Fourier sustancialmente como el expuesto aquí en la Tabla 1; y/o donde dicho cristal de sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se expone aquí en la siguiente Tabla:

Pos. [°2Th.]

Altura [cts]

FWHM [°2Th.]

Distancia d [A]

Int. Reí. [%]

4,1373

38,46

,1299

21,35763

83,44

5,6541

36,3

,1299

15,6388

79,4

8,243

526,8

,3897

1,72658

11,57

1,3839

189,3

1299

8,51937

23,91

11,376

359,27

,1624

7,77853

8,55

12,113

1193,49

,1948

7,3844

26,2

13,399

544,61

,1624

6,65232

11,96

14,1235

732,42

,1299

6,2788

16,8

14,4743

583,24

,1624

6,11969

12,81

14,3763

797,18

,1299

5,9552

17,5

15,3532

191,73

,1624

5,7713

23,97

15,8535

1531,27

,2922

5,5928

33,62

16,4465

1139,43

,1948

5,39

25,2

17,544

4554,66

,1948

5,19923

1,

17,9466

668,96

,3897

4,94274

14,69

18,1622

884,32

,1299

4,88454

19,42

18,6277

693,4

,1299

4,7635

15,22

13,9621

714,43

,1624

4,6324

15,69

19,8255

884,11

,2598

4,47833

19,41

2,357

2433,4

,1624

4 36392

5343

2,6196

191,18

,2598

4,3762

41,94

21,634

64,41

,2598

4,11363

13,27

22,4973

1188,22

,2599

3,95215

26,9

23,459

494,32

1,391

3,79196

1,85

24,383

1191,59

,1299

3,66167

26,16

25,1377

399,77

,2598

3,5427

8,78

26,351

473,87

,2273

3,4226

1,4

27,2489

97,43

1624

3,27282

21,31

29,199

91,17

,6494

3,771

2,

31,5733

191,51

,2598

2,83374

4,2

35,279

94,76

1,391

2,56178

2,8

37,6449

72,13

,5196

2,38949

1,58

39,4614

89,16

,5845

2,28359

1,96

9. Un proceso para la producción del cristal de sal de según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, cuyo proceso comprende las fases de:

a) hacer reaccionar 4-((6bR, 1aS)-3-metil-2,3,6b,9,1,1a-hexahidro-1 H-pirido[3,4:4,5]pirrolo[1,2,3- de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona base libre con ácido p-toluensulfónico en presencia de un solvente; o

b) disolver sal de adición de ácido toluensulfónico de 4-((6bR,1aS)-3-metil-2,3,6b,9,1,1a-hexahidro- 1H-pirido[3,4:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona en un solvente; y

c) opcionalmente enfriar dicha solución o mezcla de reacción resultante, p.ej., a -25°C.

1. El proceso según la reivindicación 9, donde dicho solvente se selecciona entre alcohol C-m, por ejemplo, 2- propanol, acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, butanona, heptano, hexano, agua, tolueno y mezclas de los mismos.

11. El proceso según la reivindicación 9, donde dicho solvente es 2-propanol o etanol.

12. Una composición farmacéutica que comprende cristales de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, como ingrediente activo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Los cristales de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso como sustancia farmacéutica.

14. Los cristales de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o cristales de sal formados a partir del proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 11 para su uso en un método para la profilaxis o tratamiento de un trastorno seleccionado entre obesidad, anorexia, bulimia, depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos sexuales, depresión, esquizofrenia, migraña, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del sueño, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal, que comprende la administración a un paciente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de los cristales de sal o composición farmacéutica.

15. Los cristales de sal o composición farmacéutica para su uso en el método según la reivindicación 14, donde dicho trastorno es psicosis o trastornos del sueño.

16. El uso de los cristales de sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o cristales de sal formados a partir del proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 11 en la producción de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno seleccionado entre obesidad, anorexia, bulimia, depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno sexual, depresión, esquizofrenia, migraña, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del sueño, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.