Sistemas de administración de fármacos que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 débilmente básico y ácidos orgánicos.

Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada que comprende perlas de liberación sostenida (LS) y/o uno o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada (LPC) de:

un fármaco débilmente básico, fármaco débilmente básico que comprende un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14, y una solubilidad no superior a aproximadamente 200 μg/ml a pH 6,8, y

al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable como solubilizador;

en la que el fármaco débilmente básico y el ácido orgánico no entran en contacto entre sí en la forma de dosificación;

en la que dichas perlas de LS comprenden:

un recubrimiento (barrera) de LS que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero hidrosoluble;

estando dicho recubrimiento (barrera) de LS dispuesto sobre perlas de liberación inmediata (LI) que comprenden: el fármaco débilmente básico dispuesto sobre un recubrimiento de barrera interior que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero hidrosoluble o un polímero entérico;

estando dicho recubrimiento de barrera interior dispuesto sobre partículas de núcleo de ácido orgánico que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable;

y en la que dichas perlas de LPC comprenden:

un recubrimiento exterior de tiempo de retardo que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico, proporcionando dicho recubrimiento exterior de tiempo de retardo un tiempo de retardo de aproximadamente 2 a aproximadamente 17 horas antes del inicio de la liberación del fármaco débilmente básico;

estando dicho recubrimiento exterior de tiempo de retardo dispuesto sobre perlas de liberación inmediata (LI) que comprenden: el fármaco débilmente básico dispuesto sobre un recubrimiento de barrera interior que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero hidrosoluble o un polímero entérico; estando dicho recubrimiento de barrera interior dispuesto sobre partículas de núcleo de ácido orgánico que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable;

en donde dicha forma de dosificación es adecuada para una pauta de dosificación de una vez al día en pacientes que necesitan dicha medicación.

Sistemas de administración de fármacos que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 débilmente básico y ácidos orgánicos

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. N2 6/762.75 presentada el 27 de enero de 26.

Campo técnico

La presente invención se refiere a formas de dosificación de liberación modificada que comprenden poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad no superior a 2 pg/ml a un pH de 6,8, y uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. La forma de dosificación presenta perfiles de liberación de principio activo y de ácido orgánico comparables tras un retardo predeterminado (tiempo de retardo), siendo la disolución medida mediante la metodología de disolución de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) usando un medio de disolución bifásico (2 primeras horas en HCI ,1 N seguido del ensayo en un tampón a pH 6,8). De acuerdo con otro aspecto de la invención, se desvelan sistemas de administración de fármacos orales a perfiles PK (farmacocinéticos, es decir, concentración en plasma-tiempo) diana adecuados para una pauta de dosificación de una vez al día.

Antecedentes de la invención

Muchos agentes terapéuticos son más eficaces cuando se vuelven disponibles a velocidades constantes en, o cerca de, los sitios de absorción. La absorción de agentes terapéuticos que se vuelven disponibles de este modo, en general, produce concentraciones en plasma deseadas que conducen a una eficacia máxima y a unos mínimos efectos secundarios tóxicos. Se ha invertido un gran esfuerzo en el desarrollo de sistemas sofisticados de administración de fármacos tales como dispositivos osmóticos para la aplicación oral. Sin embargo, existen casos en los que no se desea mantener un nivel constante en sangre de un fármaco. Por ejemplo, un objetivo importante de la cronoterapia para enfermedades cardiovasculares es administrar el fármaco a concentraciones superiores durante el tiempo en el que más se necesitan, por ejemplo, las primeras horas de la mañana, y a concentraciones inferiores cuando la necesidad es menor, por ejemplo, durante las últimas horas de la tarde y las primeras horas de sueño. Además de un sistema de administración de fármacos diseñado adecuadamente, el momento de la administración es igualmente importante. Se puede calcular el perfil farmacocinético único necesario usando técnicas de simulación y modelización por ordenador basadas en el conocimiento de parámetros farmacocinéticos, de la solubilidad, de la absorción a lo largo del tracto gastrointestinal y de la semivida de eliminación.

Mientras la forma de dosificación farmacéutica administrada por vía oral pasa a través del tracto digestivo humano, el fármaco se debe liberar desde la forma de dosificación y estar disponible en forma de solución en o cerca del sitio para que se produzca la absorción desde el tracto gastrointestinal (Gl). La velocidad a la que el fármaco pasa a la solución y se libera de una forma de dosificación es importante para la cinética de absorción del fármaco. La forma de dosificación y, por lo tanto, el principio activo se somete a valores de pH variables durante el tránsito, es decir, a valores de pH que varían de aproximadamente 1,2 (el pH estomacal durante el ayuno, pero que puede variar entre 1,2 y 4, tras el consumo de alimentos) a aproximadamente 7,4 (pH biliar: 7,-7,4 y pH intestinal: 5 a 7). Por otra parte, el tiempo de tránsito de una forma de dosificación en las distintas partes del tracto digestivo puede variar significativamente en función de su tamaño y de las condiciones locales. Otros factores que influyen en la absorción del fármaco incluyen las propiedades fisicoquímicas de la propia sustancia farmacológica, tales como pKa, solubilidad, energía cristalina y superficie específica. Las condiciones locales predominantes que desempeñan un papel importante incluyen las propiedades de contenido luminal (pH, tensión superficial, volumen, agitación y capacidad de tamponamiento) y los cambios posteriores a la ingestión de alimentos. Por consiguiente, suele ser difícil conseguir la liberación del fármaco a velocidades constantes.

Los fármacos básicos y ácidos presentan perfiles de solubilidad dependientes del pH que varían en más de 2 órdenes de magnitud en el intervalo de pH fisiológico. Los candidatos más difíciles con los que trabajar son los principios farmacéuticamente activos débilmente básicos, que son prácticamente insolubles a un pH > 6 y requieren dosis altas para ser terapéuticamente eficaces. Al entrar en la región intestinal, parte del fármaco liberado de la forma de dosificación puede precipitar en el entorno de pH hostil, a menos que la velocidad de absorción sea mayor que la velocidad de liberación del fármaco. Como alternativa, el fármaco puede permanecer en estado de solución sobresaturada facilitado por la presencia de sales biliares y lecitina en el intestino. En la técnica anterior, se ha hecho evidente una sobresaturación de más de un orden de magnitud superior a la solubilidad acuosa. En el caso de la precipitación, hay pruebas de redisolución para la absorción a una fase más lenta. El documento US 25/238717 describe una forma de dosificación de liberación prolongada de ondansetrón que comprende un aminoácido como solubilizador del fármaco. El comprimido muestra un perfil de liberación lineal durante un período prolongado de tiempo.

Se han aplicado, con un éxito limitado, membranas poliméricas funcionales que comprenden combinaciones adecuadas de polímeros sintéticos tales como polímeros hidrosolubles (por ejemplo, povidona), insolubles en agua (por ejemplo, etilcelulosa insoluble a valores de pH fisiológicos), gastrosolubles (por ejemplo, Eudragit EPO) o enterosolubles (por ejemplo, ftalato de hipromelosa con resistencia gástrica), en núcleos de comprimidos o mirogránulos que comprenden el principio activo y uno o más solubilizantes para lograr la liberación del fármaco a velocidades constantes. Se ha descrito el desarrollo de composiciones farmacéuticas de principios activos altamente hidrosolubles a valores de pH ácidos o básicos usando ácidos tamponadores farmacéuticamente aceptables, sales de ácido tampón y mezclas de los mismos, para proporcionar la liberación del fármaco a velocidades sustancialmente constantes. Se han usando ácidos orgánicos para mejorar la biodisponibilidad, para reducir la variabilidad entre sujetos y en un sujeto, y para minimizar el efecto de los alimentos en los principios activos farmacéuticos débilmente básicos. También se han descrito en la literatura formas de dosificación multiparticuladas que comprenden fármacos débilmente básicos para proporcionar perfiles de liberación prolongada. Por lo general, dichas formas de dosificación se obtienen mediante granulación o formación de capas del fármaco con uno o más ácidos orgánicos y recubrimiento con una combinación de polímeros insolubles en agua, hidrosolubles o entéricos.

Aunque la liberación del fármaco en dichas divulgaciones se pudo prolongar moderadamente, estas tienen dos desventajas, que son la incapacidad para mantener un perfil en plasma adecuado para realizar una pauta de dosificación de una vez al día y una formación in situ de la forma salina de parcial a completa, creando así una nueva entidad química. Incluso recubriendo los núcleos que contenían ácidos orgánicos con una membrana polimérica de liberación sostenida, el sistema de administración no pudo prolongar la liberación de ácido para la disolución continua y la absorción resultantes del principio activo para proporcionar niveles en plasma adecuados a las 24 horas después de la ingestión oral. Además, se sabe que muchos fármacos débilmente básicos forman sales en presencia de ácidos orgánicos, especialmente cuando se disuelven en disolventes comunes para la estratificación del fármaco o durante la granulación. Incluso en formas de dosificación en las que el ácido orgánico y las capas de fármaco están separados por una membrana de liberación sostenida (LS), la formulación de capas de fármaco contiene un ácido orgánico. Por consiguiente, el principio activo en la dosis final existe en forma de sal parcial o totalmente neutralizada. Esto no es una situación aceptable desde el punto de vista regulador. Los organismos reguladores pueden considerar a estos principios activos nuevas entidades farmacológicas. Así pues, existe la necesidad no cubierta desarrollar sistemas de administración de fármacos que comprendan fármacos... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada que comprende perlas de liberación sostenida (LS) y/o uno o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada (LPC) de:

un fármaco débilmente básico, fármaco débilmente básico que comprende un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14, y una solubilidad no superior a aproximadamente 2 pg/ml a pH 6,8, y

al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable como solubilizador;

en la que el fármaco débilmente básico y el ácido orgánico no entran en contacto entre sí en la forma de dosificación;

en la que dichas perlas de LS comprenden:

un recubrimiento (barrera) de LS que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero hidrosoluble;

estando dicho recubrimiento (barrera) de LS dispuesto sobre perlas de liberación inmediata (Ll) que comprenden: el fármaco débilmente básico dispuesto sobre un recubrimiento de barrera interior que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero hidrosoluble o un polímero entérico; estando dicho recubrimiento de barrera interior dispuesto sobre partículas de núcleo de ácido orgánico que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable;

y en la que dichas perlas de LPC comprenden:

un recubrimiento exterior de tiempo de retardo que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico, proporcionando dicho recubrimiento exterior de tiempo de retardo un tiempo de retardo de aproximadamente 2 a aproximadamente 17 horas antes del inicio de la liberación del fármaco débilmente básico;

estando dicho recubrimiento exterior de tiempo de retardo dispuesto sobre perlas de liberación inmediata (Ll) que comprenden: el fármaco débilmente básico dispuesto sobre un recubrimiento de barrera interior que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero hidrosoluble o un polímero entérico; estando dicho recubrimiento de barrera interior dispuesto sobre partículas de núcleo de ácido orgánico que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable;

en donde dicha forma de dosificación es adecuada para una pauta de dosificación de una vez al día en pacientes que necesitan dicha medicación.

2. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fármaco débilmente básico y el ácido orgánico no entran en contacto entre sí durante la fabricación ni en el almacenamiento en estado sólido, evitándose así la formación in situ de un compuesto de adición de ácidos, y el ácido orgánico no se agota hasta completarse la liberación del fármaco desde la forma de dosificación cuando se ensaya la disolución mediante la metodología de disolución de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) usando un medio de disolución bifásico (2 primeras horas en HCI ,1 N seguido del ensayo en un tampón a pH 6,8).

3. Una composición farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) tiene una proporción de la dosis óptima más alta con respecto a la solubilidad a pH 6,8 de al menos aproximadamente 1.

4. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1, en la que dichas perlas de LPC comprenden además:

un recubrimiento (barrera) de LS que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero hidrosoluble para proporcionar un perfil de liberación sostenida; estando dicho recubrimiento (barrera) de LS dispuesto sobre dichas perlas de liberación inmediata (Ll) y estando dicho recubrimiento exterior de tiempo de retardo dispuesto sobre dicho recubrimiento (barrera) de LS.

5. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de un comprimido bucodispersable (CBD).

6. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:

una población de perlas de Ll, una primera población de perlas de LPC y una población de perlas de LS; o

una población de perlas de Ll, una primera población de perlas de LPC y una segunda población de perlas de

LPC,

en donde la proporción de la población de perlas de Ll con respecto a la primera población de perlas de LPC con

respecto a la perla de LS o la proporción de la población de perlas de Ll con respecto a la primera población de perlas de LPC con respecto a la segunda población de perlas de LPC varía de aproximadamente 1:9: a aproximadamente 4:1:5.

7. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fumárico, ácido mélico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido glutámico y mezclas de los mismos.

8. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción del fármaco débilmente básico con respecto al ácido orgánico varía de aproximadamente 5:1 a 1:1 en peso para proporcionar perfiles farmacocinéticos diana adecuados para una pauta de dosificación de una vez al día.

9. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha partícula de núcleo de ácido orgánico comprende:

i) un cristal de ácido orgánico;

ii) una partícula inerte recubierta con un ácido orgánico y un aglutinante polimérico; o

ííí) un microgránulo o un micro-comprimido que contienen el ácido orgánico, un aglutinante polimérico y un diluyente/una carga, preparados mediante rotogranulación, granulación-extrusión-esferonización o granulación- compresión.

1. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho recubrimiento (barrera) de LS comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero hidrosoluble en una proporción de aproximadamente 9:1 a 5:5, en la que dicho recubrimiento (barrera) de LS se aplica para una ganancia de peso del aproximadamente 1,5 % al 2 % en peso basándose en el peso de la partícula de núcleo de ácido orgánico recubierta (barrera) de LS.

11. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha barrera de LS comprende un polímero insoluble en agua seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico- metilmetacrilato neutros y mezclas de los mismos.

12. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha barrera de LS comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol y mezclas de los mismos.

13. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho recubrimiento exterior de tiempo de retardo comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico en una proporción de aproximadamente 9:1 a 1:3, respectivamente, para una ganancia de peso del aproximadamente 1 % al 6 % en peso seco basándose en el peso de la perla de LPC.

14. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste en ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metilmetacrilato sensibles al pH, goma laca, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

15. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que al menos uno de entre el recubrimiento (barrera) de LS, el recubrimiento de barrera interior y el recubrimiento exterior de tiempo de retardo comprende un plastificante seleccionado del grupo que consiste en triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-tri-n-butilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, aceite de ricino, mono- y di-glicéridos acetilados y mezclas de los mismos.

16. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1 que comprende además perlas de Ll que proporcionan una dosis de carga mediante la liberación no inferior al aproximadamente 5 % del fármaco contenido en dichas perlas de Ll en la primera hora posterior a la administración oral de la forma de dosificación.

17. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1 que comprende además perlas de Ll, incorporadas como una porción de Ll de la forma farmacéutica, que comprenden dicho fármaco débilmente básico y un aglutinante polimérico estratificado sobre un núcleo inerte.

18. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha ganancia de peso es de hasta el 5 %.

19. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicho comprimido bucodispersable comprende una población de perlas de LS y/o una o dos poblaciones de perlas de LPC

de clorhidrato de ondansetrón dihidratado, en la que cada población de perlas de LS o LPC comprende núcleos de ácido fumárico recubiertos de liberación sostenida, para proporcionar perfiles farmacocinéticos diana adecuados para una pauta de dosificación de una vez al día.

2. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además perlas de liberación inmediata (Ll) además de las perla de liberación sostenida (LS) y/o una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada (LPC).

21. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 5 que se desintegra en contacto con la saliva de la cavidad bucal en aproximadamente 6 segundos.

22. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 18 que comprende además una población de perlas de Ll de sabor enmascarado.

23. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las perlas de LPC, en las que el recubrimiento de tiempo retardado comprende etilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

24. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el recubrimiento de tiempo de retardo comprende además un plastificante.

25. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la que el fármaco débilmente básico es ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico es ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un pKa de 7,4 y una solubilidad inferior a 1 pg/ml a pH de 6,8.

27. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1, en la que dicho fármaco débilmente básico comprende ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cada población de perlas de LPC comprende núcleos de ácido fumárico de LS recubiertos con un recubrimiento de tiempo de retardo de etilcelulosa insoluble en agua y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa entérico en una proporción de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:3 para una ganancia de peso del aproximadamente 5% al aproximadamente 6 %, presentando cada población de perlas de LPC, tras la administración oral de la forma de dosificación, un tiempo de retardo predeterminado seguido de características de liberación diferentes.

28. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 5, en la que dicho CBD comprende microgránulos de disolución rápida con un tamaño medio de partícula no superior a 4 pm que comprenden un disgregante y un alcohol de azúcar o un sacárido o una combinación de los mismos, teniendo cada uno un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 3 pm;

en la que dicho CBD se desintegra en perlas de múltiples recubrimientos en contacto con la saliva de la cavidad oral en aproximadamente 6 segundos o menos.

29. Un método de preparación de una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada que comprende un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14, una solubilidad no superior a 2 pg/ml a un pH de 6,8 y una proporción de la dosis óptima más alta con respecto a la solubilidad a pH 6,8 no inferior a aproximadamente 1, y al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable como solubilizador, que comprende:

a) preparar partículas de núcleo de ácido orgánico;

b) preparar partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas de LS mediante el recubrimiento de las partículas de núcleo de ácido orgánico con un recubrimiento de LS que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero hidrosoluble o un polímero entérico en una proporción de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 5:5 para una ganancia de peso del hasta aproximadamente 2 %, para proporcionar un perfil de liberación sostenida;

c) preparar perlas de Ll (liberación inmediata) estratificando el agente débilmente básico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo procedente de una solución de aglutinantes poliméricos sobre las partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas de LS y, opcionalmente, aplicando una capa de sellado protectora con un polímero hidrosoluble;

d) preparar perlas de LS aplicando un recubrimiento de barrera (de LS) de un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero hidrosoluble en una proporción de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 5:5 sobre las perlas de Ll para una ganancia de peso del aproximadamente 1,5 % al 2 % en peso seco de la perla recubierta;

e) preparar perlas de LPC aplicando un recubrimiento exterior de tiempo de retardo que comprende un polímero

insoluble en agua en combinación con un polímero entérico en una proporción de aproximadamente 9:1 a 1:3 sobre las perlas de LS para una ganancia de peso del aproximadamente 1% al 6% en peso de la perla recubierta; y

f) rellenar en una cápsula de gelatina o comprimir para dar un comprimido convencional o un comprimido bucodispersable las perlas de LS y/o una o más poblaciones de perlas de LPC en cantidades apropiadas para alcanzar perfiles farmacocinéticos diana para que sean adecuados para una pauta de dosificación de una vez al día en pacientes que necesitan dicha medicación.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 29, en el que cada uno de dicho recubrimiento de ácido orgánico, recubrimiento de LS, recubrimiento con estratificación de fármaco y recubrimientos o capas exteriores de tiempo de retardo se aplican desde una solución en un sistema de disolventes farmacéuticamente aceptables o desde una dispersión acuosa.

31. Un método de acuerdo con la reivindicación 29 que comprende además:

g) enmascarar el sabor de perlas que contienen fármaco bien mediante coacervación en disolvente o recubrimiento de lecho fluido;

h) granular un alcohol de azúcar o un sacárido, o una combinación de los mismos, y un disgregante, cada uno con un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 3 pm para producir microgránulos de rápida dispersión con un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 4 pm;

i) mezclar las perlas de múltiples recubrimientos con los microgránulos de rápida dispersión en una proporción de las perlas de múltiples recubrimientos con respecto a los microgránulos de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:2; y

j) comprimir la mezcla de la etapa (i) para dar comprimidos bucodispersables usando una prensa de comprimidos giratoria.

32. Un método de acuerdo con la reivindicación 29, en el que la forma de dosificación multiparticulada es un comprimido bucodispersable (CBD).

33. Un método de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicha etapa de compresión para dar comprimidos bucodispersables comprende utilizar una prensa de comprimidos dotada de un sistema de lubricación exterior para lubricar las matrices y los punzones antes de la compresión.

34. Un método de acuerdo con la reivindicación 29, en el que la forma de dosificación farmacéutica multiparticulada comprende cantidades terapéuticamente eficaces de las perlas de LS y/o una o más poblaciones de perlas de LPC de un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico, en el que las perlas de LS y/o una o más poblaciones de perlas de LPC presentan características de liberación diferentes tras un tiempo de retardo predeterminado.