Un sistema terapéutico transdérmico a base de silicona que comprende una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de adherencia alta y al menos uno de adherencia media como los componentes adhesivos principales que tiene un área de 10 a 40 cm2 y que contiene 0,

1 a 3,15 mg/cm2 de rotigotina en forma de base libre como ingrediente activo, en el que el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona es adecuado para producir una mejora, frente al tratamiento con placebo, en el estado de un paciente de Parkinson humano, medida de acuerdo con la Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) partes II y III, de 2 o más unidades después de administración durante al menos 7 semanas

Sistema terapéutico transdérmico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) para suministrar el agonista del receptor de dopamina rotigotina en una cantidad suficiente y a una velocidad suficiente para proporcionar tratamiento terapéuticamente eficaz o alivio de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Antecedentes técnicos

Se cree que la enfermedad de Parkinson está causada fundamentalmente por la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Esto, en efecto, da como resultado pérdida de secreción tónica de dopamina y modulación, relacionada con la dopamina, de la actividad neuronal en el núcleo caudado, y de este modo una deficiencia de dopamina en ciertas regiones del cerebro. El desequilibrio resultante de los neurotransmisores acetilcolina y dopamina da finalmente como resultado los síntomas relacionados con la enfermedad. Aunque usualmente se considera como un trastorno del sistema motor, la Enfermedad de Parkinson está considerada ahora como un trastorno más complejo que implica a la vez sistemas motores y no motores. Esta enfermedad debilitante se caracteriza por rasgos clínicos principales que incluyen temblor, bradicinesia, rigidez, discinesia, alteraciones de la andadura, y trastornos del habla. En algunos pacientes, puede acompañar demencia a estos síntomas. La implicación del sistema nervioso autónomo puede producir hipotensión ortostática, rubor paroxístico, problemas de la regulación térmica, estreñimiento, y pérdida del control de la vejiga y los esfínteres. Trastornos psicológicos tales como pérdida de motivación y depresión también pueden acompañar a la Enfermedad de Parkinson.

La Enfermedad de Parkinson es fundamentalmente una enfermedad de la edad madura y más avanzada, y afecta por igual a hombres y a mujeres. La tasa máxima de aparición de la Enfermedad de Parkinson está en el grupo de edad de alrededor de 70 años, en el que la Enfermedad de Parkinson existe en 1,5 a 2,5% de dicha población. La edad media en el comienzo está entre 58 y 62 años de edad, y la mayoría de los pacientes desarrollan la Enfermedad de Parkinson entre las edades de 50 y 79 años. Sólo en los Estados Unidos hay aproximadamente 800.000 personas que padecen la Enfermedad de Parkinson.

Las deficiencias motoras tempranas de la Enfermedad de Parkinson se pueden atribuir a una degeneración incipiente de las células negras liberadoras de dopamina. Esta degeneración neuronal produce un defecto en la ruta dopaminérgica que conecta la sustancia negra con el cuerpo estriado. A medida que la enfermedad progresa, se pueden desarrollar anormalidades motoras, neurovegetativas, y mentales rebeldes, lo que implica que hay una degeneración progresiva de los mecanismos de los receptores del cuerpo estriado.

El diagnóstico clínico de la Enfermedad de Parkinson se basa en la presencia de síntomas físicos característicos. Se sabe que la enfermedad es gradual al comienzo, lentamente progresiva, y variable en manifestación clínica. Las pruebas sugieren que el contenido de dopamina en el cuerpo estriado disminuye hasta 20% por debajo de los niveles encontrados en los controles de la misma edad antes de que aparezcan los síntomas.

El tratamiento de la Enfermedad de Parkinson se ha intentado, entre otros, con L-dopa (levodopa), que constituye todavía el patrón oro para la terapia de la Enfermedad de Parkinson. La levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica como precursor de la dopamina, y se convierte luego en dopamina en el cerebro. La L-dopa mejora los síntomas de la Enfermedad de Parkinson pero puede provocar efectos secundarios graves. Además, el fármaco tiende a perder su eficacia después de los primeros dos a tres años de tratamiento. Después de cinca a seis años, únicamente 25% a 50% de los pacientes mantienen mejora.

Adicionalmente, un inconveniente importante de las terapias utilizadas en la actualidad para la Enfermedad de Parkinson es la manifestación final del "síndrome de fluctuación", que da como resultado estados de "todo o nada" caracterizados por periodos alternos de "movilidad" ("on") de la movilidad con discinesias y periodos de "inmovilidad" ("off") con hipocinesia o acinesia. Los pacientes que exhiben fenómenos oscilantes al azar ("on-off") con terapia oral contra el parkinson tienen una respuesta beneficiosa predecible a la administración por vía intravenosa de L-dopa y otros agonistas de la dopamina, sugiriendo que las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas de fármaco son responsables de los fenómenos "on-off". La frecuencia de fluctuaciones "on-off" se ha mejorado también por infusiones continuas de los agonistas del receptor de dopamina apomorfina y lisurida. Sin embargo, este modo de administración es incómodo. Por esta razón, son beneficiosos otros modos de administración que proporcionan un nivel en plasma más constante, tales como la administración tópica, y se han propuesto en el pasado.

Como se ha mencionado arriba, un enfoque de tratamiento para la Enfermedad de Parkinson implica los agonistas de los receptores de dopamina. Los agonistas de los receptores de dopamina (a los que se hace referencia también a veces como agonistas de dopamina) son sustancias que, si bien son estructuralmente diferentes de la dopamina, se unen a diferentes subtipos de receptores de dopamina y desencadenan un efecto que es comparable al de la dopamina. Debido a los reducidos efectos secundarios, es ventajoso en el caso en que las sustancias se unen selectivamente a un subgrupo de receptores de dopamina, a saber, los receptores D2.

Un agonista de los receptores de dopamina que se ha utilizado para tratar los síntomas de la Enfermedad de Parkinson es la rotigotina. Dicho compuesto ha sido utilizado principalmente en la forma de su hidrocloruro. La rotigotina es el Denominación Común Internacional (DCI) del compuesto (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]1-naftalenol, que tiene la estructura que se muestra a continuación

Hasta la fecha, se han descrito diversos sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) para la administración de rotigotina. El documento WO 94/07468 describe un sistema terapéutico transdérmico que contiene hidrocloruro de rotigotina como sustancia activa en una matriz de dos fases que está formada esencialmente por un material polímero hidrófobo como la fase continua y una fase hidrófila dispersa contenida en ella y que contiene principalmente el fármaco y sílice hidratada. La sílice mejora la carga máxima posible del TTS con la sal hidrófila. Además, la formulación del documento WO 94/07468 contiene usualmente disolventes hidrófobos adicionales, sustancias promotoras de la permeación, agentes dispersantes y, en particular, un emulsionante que es necesario para emulsionar la disolución acuosa del principio activo en la fase lipófila del polímero. Se ha ensayado un TTS, preparado usando un sistema de este tipo, en individuos sanos y pacientes de Parkinson. Los niveles medios de fármaco en plasma obtenidos usando este sistema fueron aproximadamente 0,15 ng/ml con un parche de 20 cm² que contenía 10 mg de rotigotina. Este nivel se debe de considerar como demasiado bajo para lograr un tratamiento o alivio realmente eficaz de los síntomas relacionados con la Enfermedad de Parkinson.

En el documento WO 99/49852 se han descrito diversos sistemas terapéuticos transdérmicos adicionales. El TTS utilizado en esta solicitud de patente comprende una capa reforzante, inerte con respecto a los constituyentes de la matriz, una capa de matriz auto-adhesiva que contiene una cantidad eficaz de rotigotina o hidrocloruro de rotigotina, y una película protectora que debe separarse antes del uso. El sistema de matriz está compuesto de un sistema de adhesivo polimérico no acuoso, basado en acrilato o silicona, con una solubilidad de rotigotina de al menos 5% p/p. Dicha matriz está esencialmente exenta de partículas inorgánicas de silicato. En los Ejemplos 1 y 2 y en la Figura 1 del documento WO 99/49852 se comparan dos sistemas terapéuticos transdérmicos. Están basados en adhesivos de acrilato o silicona, respectivamente. La Figura 1 de WO 99/49852 muestra que un parche de silicona libera aproximadamente la misma cantidad de principio activo a través de la piel que un parche de acrilato. Esto se ha demostrado por los caudales de fármaco prácticamente idénticos en un modelo in vitro, independientes...

1. Un sistema terapéutico transdérmico a base de silicona que comprende una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de adherencia alta y al menos uno de adherencia media como los componentes adhesivos principales que tiene un área de 10 a 40 cm² y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm² de rotigotina en forma de base libre como ingrediente activo, en el que el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona es adecuado para producir una mejora, frente al tratamiento con placebo, en el estado de un paciente de Parkinson humano, medida de acuerdo con la Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) partes II y III, de 2 o más unidades después de administración durante al menos 7 semanas.

2. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona incluye adicionalmente un solubilizador.

3. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el solubilizador es polivinilpirrolidona.

4. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona contiene menos de 1% en peso de silicatos inorgánicos.

5. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona está exento de silicatos inorgánicos.

6. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el sistema terapéutico transdérmico tiene un área de 10 a 30 cm².

7. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el sistema terapéutico transdérmico contiene 0,1 a 1,5 mg/cm² de rotigotina.

8. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el sistema terapéutico transdérmico es un parche que tiene un área de 10 a 30 cm² y un contenido de rotigotina de 0,4 a 0,5 mg/cm² en una matriz adhesiva basada en silicona.