SISTEMA TERAPEUTICO TRANSDERMICO PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON QUE INDUCE ALTOS NIVELES DE ROTIGOTINA EN PLASMA.

Un sistema terapéutico transdérmico a base de silicona que comprende una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de alta adhesión y al menos uno de adhesión media como los componentes adhesivos principales,

que tiene un área de 10 a 40 cm 2 y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm 2 de rotigotina en forma de base libre como ingrediente activo, en el que el sistema transdérmico a base de silicona es adecuado para inducir una concentración media de rotigotina en plasma comprendida dentro del intervalo de 0,4 a 2 ng/ml 24 h después de la administración

Sistema terapéutico transdérmico para la enfermedad de Parkinson que induce altos niveles de rotigotina en plasma.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para suministrar el agonista del receptor de dopamina rotigotina (DCI) en una cantidad suficiente y a un régimen suficiente para proporcionar un tratamiento terapéuticamente eficaz o alivio de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Antecedentes técnicos

Se cree que la enfermedad de Parkinson está provocada fundamentalmente por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Esto, en efecto, da como resultado la pérdida de secreción tónica de dopamina y la modulación, relacionada con la dopamina, de la actividad neuronal en el núcleo caudado, y de este modo una deficiencia de dopamina en ciertas regiones del cerebro. El desequilibrio resultante de los neurotransmisores acetilcolina y dopamina da finalmente como resultado los síntomas relacionados con la enfermedad. Aunque se considera usualmente como un trastorno del sistema motor, la enfermedad de Parkinson está considerada ahora como un trastorno mucho más complejo que implica sistemas tanto motores como no motores. Esta enfermedad debilitante se caracteriza por rasgos clínicos principales que incluyen temblor, bradicinesia, rigidez, discinesia, alteraciones de la andadura, y trastornos del habla. En algunos pacientes, estos síntomas pueden ir acompañados por demencia. La implicación del sistema nervioso autónomo puede producir hipotensión ortostática, enrojecimiento cutáneo paroxístico, problemas con la regulación térmica, estreñimiento, y pérdida de control de la vejiga y los esfínteres. Trastornos psicológicos tales como pérdida de motivación y depresión pueden acompañar también a la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Parkinson es fundamentalmente una enfermedad de la edad intermedia y más avanzada, y afecta por igual a hombres y mujeres. La tasa máxima de aparición de la enfermedad de Parkinson tiene lugar en el grupo de edad superior a los 70 años, en el cual la enfermedad de Parkinson existe en el 1,5 al 2,5% de dicha población. La edad media de aparición se encuentra entre los 58 y 62 años, y la mayoría de los pacientes desarrollan la enfermedad de Parkinson entre las edades de 50 y 79. Sólo en los Estados Unidos existen aproximadamente 800.000 personas con la enfermedad de Parkinson.

Los déficits motores iniciales de la enfermedad de Parkinson pueden atribuirse a la degeneración incipiente de las células negras liberadoras de dopamina. Esta degeneración neuronal produce un defecto en la ruta dopaminérgica que conecta la sustancia negra con el cuerpo estriado. A medida que progresa la enfermedad, pueden desarrollarse anormalidades refractarias motoras, autonómicas y mentales, lo que implica que existe una degeneración progresiva de los mecanismos receptores del cuerpo estriado.

El diagnóstico clínico de la enfermedad de Parkinson se basa en la presencia de signos físicos característicos. Se sabe que la enfermedad es gradual en su aparición, lentamente progresiva, y variable en su manifestación clínica. Las pruebas sugieren que el contenido de dopamina en el cuerpo estriado disminuye hasta un 20% por debajo de los niveles encontrados en los controles de la misma edad antes que aparezcan los síntomas.

El tratamiento de la enfermedad de Parkinson se ha intentado empleando entre otros L-dopa (levodopa), que es todavía el patrón oro para la terapia de la enfermedad de Parkinson. La levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica como un precursor de dopamina y se convierte luego en dopamina en el cerebro. La L-dopa mejora los síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero puede causar efectos secundarios graves. Además, el fármaco tiende a perder su eficacia después de los primeros dos a tres años de tratamiento. Después de cinco a seis años, únicamente el 25% al 50% de los pacientes mantienen mejora.

Adicionalmente, un inconveniente principal de las terapias utilizadas actualmente para la enfermedad de Parkinson es la manifestación con el tiempo del "síndrome de fluctuación", que da como resultado condiciones de "todo o nada" caracterizadas por alternar periodos "on" de la movilidad con discinesias y periodos "off" con hipocinesia o acinesia. Los pacientes que presentan fenómenos impredecibles o erráticos de "on-off" con la terapia oral contra el parkinson tienen una respuesta beneficiosa predecible a la administración i.v. de L-dopa y otros agonistas de la dopamina, lo que sugiere que las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas de fármaco son responsables de los fenómenos de "on-off". La frecuencia de las fluctuaciones "on-off" se ha mejorado también por infusiones continuas de los agonistas de los receptores de dopamina apomorfina y lisurida. Sin embargo, este modo de administración es inconveniente. Por lo tanto, otros modos de administración que proporcionen un nivel en plasma más constante, tales como la administración tópica, son beneficiosos y se han propuesto en el pasado.

Como se ha mencionado anteriormente, un método de tratamiento para la enfermedad de Parkinson implica agonistas de los receptores de dopamina. Los agonistas de los receptores de dopamina (a los que se hace referencia también algunas veces como agonistas de dopamina) son sustancias que, si bien son estructuralmente diferentes de la dopamina, se unen a diferentes subtipos de receptores de dopamina y desencadenan un efecto que es comparable al de la dopamina. Debido a los menores efectos secundarios, es ventajoso cuando las sustancias se unen selectivamente a un subgrupo de receptores de dopamina, a saber, los receptores D2.

Un agonista de los receptores de dopamina que se ha utilizado para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson es la rotigotina. La misma se ha ensayado en la mayoría de los casos en forma de su hidrocloruro. La rotigotina es la Denominación Común Internacional (DCI) del compuesto (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1-naftalenol, que tiene la estructura que se muestra a continuación

Hasta la fecha, se han descrito diversos sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) para la administración de rotigotina. El documento WO 94/07468 da a conocer un sistema terapéutico transdérmico que contiene hidrocloruro de rotigotina como sustancia activa en una matriz bifásica que está formada esencialmente por un material polimérico hidrófobo como la fase continua y una fase hidrófila dispersa contenida en él y que contiene principalmente el fármaco y sílice hidratada. La sílice mejora la carga máxima posible del TTS con la sal hidrófila. Además, la formulación del documento WO 94/07468 contiene habitualmente disolventes hidrófobos adicionales, sustancias promotoras de la permeación, agentes dispersantes y, en particular, un emulsionante que es necesario para emulsionar la disolución acuosa del principio activo en la fase lipófila polimérica. Un TTS, preparado usando un sistema de este tipo, ha sido ensayado en individuos sanos y en enfermos de Parkinson. Los niveles plasmáticos medios de fármaco obtenidos usando este sistema fueron aproximadamente 0,15 ng/ml con un parche de 20 cm² que contenía 10 mg de rotigotina. Este nivel tiene que considerarse como demasiado bajo para alcanzar un tratamiento o alivio realmente eficaz de los síntomas relacionados con la enfermedad de Parkinson.

En el documento WO 99/49852 se han descrito diversos sistemas terapéuticos transdérmicos adicionales. El TTS utilizado en esta Solicitud de patente comprende una capa posterior, inerte con respecto a los constituyentes de la matriz, una capa de matriz autoadhesiva que contiene una cantidad eficaz de rotigotina o hidrocloruro de rotigotina, y una película protectora que debe eliminarse antes de su uso. El sistema de matriz está compuesto de un sistema adhesivo polimérico no acuoso, a base de acrilato o silicona, con una solubilidad de rotigotina de al menos 5% p/p. Dicha matriz está esencialmente exenta de partículas inorgánicas de silicato. En los Ejemplos 1 y 2 y en la Figura 1 del documento WO 99/49852 se comparan dos sistemas terapéuticos transdérmicos. Estos se basan en adhesivos de acrilato o silicona, respectivamente. La Figura 1 del documento WO 99/49852 muestra que un parche de silicona libera aproximadamente la misma cantidad de principio activo a través de la piel que un parche de acrilato. Esto se ha demostrado por las tasas prácticamente idénticas...

1. Un sistema terapéutico transdérmico a base de silicona que comprende una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de alta adhesión y al menos uno de adhesión media como los componentes adhesivos principales, que tiene un área de 10 a 40 cm² y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm² de rotigotina en forma de base libre como ingrediente activo, en el que el sistema transdérmico a base de silicona es adecuado para inducir una concentración media de rotigotina en plasma comprendida dentro del intervalo de 0,4 a 2 ng/ml 24 h después de la administración.

2. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye adicionalmente un solubilizador.

3. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el solubilizador es polivinilpirrolidona.

4. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene menos de 1% en peso de silicatos inorgánicos.

5. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la reivindicación 4, que está exento de silicatos inorgánicos.

6. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un área de 10 a 30 cm².

7. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene 0,1 a 1,5 mg/cm² de rotigotina.

8. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un área de 10 a 30 cm² y un contenido de rotigotina de 0,4 a 0,5 mg/cm² en la matriz.

9. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la concentración media de rotigotina en plasma en el intervalo de 0,4 a 2 ng/ml se mantiene durante al menos 14 días con administración ulterior continua de dicho sistema terapéutico transdérmico.