SISTEMA TERAPEUTICO TRANSDERMICO QUE CONTIENE PARTICULAS DE UNA SUSTANCIA ACTIVA, CON UN FLUJO AUMENTADO DE LA SUSTANCIA ACTIVA.

Sistema terapéutico transdérmico (TTS) con una matriz que contiene una sustancia activa,

la cual contiene a su vez un material de base insoluble en agua esencialmente, que tiene unos cuerpos de inclusión solubles en agua o hinchables en agua, los cuales contienen unas partículas de la sustancia activa en forma de micro- o nano-partículas

Sistema terapéutico transdérmico que contiene partículas de una sustancia activa, con un flujo aumentado de la sustancia activa.

El invento se refiere a sistemas terapéuticos transdérmicos con una sustancia activa encerrada en forma de partículas (cuerpos de inclusión), que es activable por humedad, por ejemplo por la humedad de la piel, así como a procedimientos para la producción de tales sistemas.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS, acrónimo de Transdermale Therapeutische Systeme) son conocidos desde hace una serie de años en el mundo especializado y se han introducido en el mercado. Los sistemas terapéuticos transdérmicos son unas formulaciones galénicas autoadhesivas, que se han de aplicar sobre la piel, con una superficie de aplicación fijamente establecida, que entregan una sustancia medicamentosa, de un modo controlado en cuanto al tiempo y a la cantidad, al cuerpo humano o animal.

El progreso terapéutico de estos sistemas frente a las tradicionales formas de aplicación consiste en que la sustancia activa no es aportada al cuerpo de un modo intermitente, tal como por ejemplo en el caso de la ingestión de tabletas, sino de un modo continuo.

De esta manera, por un lado se prolonga la duración del efecto de una sustancia medicamentosa y por otra parte se evitan ampliamente los efectos secundarios mediante evitación de innecesarias puntas del nivel en sangre.

Para tales sistemas se emplean usualmente unas formas planas estratificadas, mediando utilización de diferentes polímeros, entre los cuales se han de mencionar a modo de ejemplo los de poli(tereftalato de etileno), poli(isobutileno) y polisiloxano.

Con la finalidad de obtener la fuerza adhesiva mejorada sobre superficies húmedas, junto a numerosas sustancias (resinas, aceites, materiales de carga, agentes estabilizadores), que son conocidas para un experto en la especialidad, se incorporan también unos aditivos solubles en agua o hinchables (documento de patente europea EP 0307187). También se han empleado de un modo experimental sustancias auxiliares en forma de nanopartículas para la entrega transdérmica (J. Microencaps. (1991), páginas 369-374), si bien con un éxito restringido. Junto a las sustancias auxiliares poliméricas más usuales se han ensayado, además de ello, unos agentes portadores de lípidos nanoestructurados para sustancias activas, p. ej. con indometacina (J. Pharm. Sec. (2005), páginas 1149-1159).

En la época temprana de los sistemas transdérmicos predominaba entre los expertos la opinión de que la dificultad principal de la entrega a través de la piel consistía en la necesidad de un control de la velocidad de entrega. Por este motivo se han incorporado en tales sistemas la sustancia activa y, entre otras cosas, también las membranas que controlan a los opcionales agentes reforzadores de la resorción, p. ej. el documento de patente de los EE.UU. US 4.460.372). También se ensayó regular de esta manera el control de la entrega a través de unos tamaños de partículas dimensionados de manera diversa hasta llegar a micro- y nano-partículas (documento US 4.687.481).

Puesto que la piel humana, sin embargo, no tiene una permeabilidad suficiente para todas las sustancias medicamentosas que entran en consideración, en los sistemas terapéuticos del tipo habitual solamente se puede emplear un pequeño número de sustancias activas. Se han emprendido por lo tanto numerosos ensayos con la finalidad de aumentar la permeabilidad natural de la piel.

Una tal posibilidad es la utilización de los denominados agentes reforzadores de la penetración o fomentadores de la resorción. Se entienden por este concepto unas sustancias que mediante una interacción química y física con la microestructura de la piel consiguen un manifiesto aumento del flujo de las sustancias activas. Sin embargo, muchas de estas sustancias actúan sobre la piel de una manera tóxica o causan irritaciones. También el efecto de estos agentes fomentadores de la resorción no siempre se inicia con suficiente rapidez, de manera tal que el efecto es difícil de controlar.

Otra posibilidad es la utilización de unos principios físicos, tales como por ejemplo la ionoforesis, el refuerzo de la permeación apoyado en ultrasonidos (sonoforesis) o también la utilización de microagujas (p. ej. el documento US 3.964.482). Estos procedimientos, sin embargo, exigen unas disposiciones adicionales comparativamente costosas en el sistema terapéutico transdérmico, que por regla enteramente general hacen antieconómica a esta forma de la terapia.

Una vía fundamentalmente distinta para aumentar la permeabilidad de la piel, se encuentra en la elevación de la actividad termodinámica de la sustancia activa. Los ensayos llevados a cabo a este respecto tienen como meta una elevación de la concentración de la sustancia activa, que actúa desde el exterior, con el fin de aumentar la permeación. Estos esfuerzos encontraron su límite en el hecho de que en general la concentración de una sustancia activa no se puede aumentar más allá de la solubilidad de saturación. Por otra parte, tampoco conduce a más utilidad el hecho de usar en el sistema terapéutico transdérmico unas bases galénicas con una solubilidad más alta para la sustancia activa, puesto que aquí pasa a tener importancia y actúa limitando la vinculación entre el coeficiente de reparto y la solubilidad de acuerdo con la ley de reparto de Nernst.

Transitoriamente pueden resultar de esta manera unos denominados estados sobresaturados, en cuyos casos la concentración de la sustancia activa disuelta está situada por encima de la concentración de saturación, p. ej. al enfriar una solución saturada. Tales sistemas están descritos p. ej. en el documento US 5.174.995, en los cuales unas soluciones saturadas de sustancias activas se llevan sobre la piel y, mediante la influencia del efecto reductor de la solubilidad que tiene la humedad de la piel, conducen a una sobresaturación y a un transporte de la sustancia activa, aumentado por consiguiente. Resulta evidente que queda paralizado con rapidez el aprovechamiento de tales estados en líquidos mediante una precipitación de la sustancia activa y por las concentraciones y las velocidades de entrega disminuidas como consecuencia de ella. Se pueden producir y mantener durante más largo tiempo que en unas soluciones de medios líquidos unos estados sobresaturados en polímeros adhesivos usuales en la vía transdérmica (J. Pharm. Sec. (2004), páginas 2039-2048). Aquí se mantuvo con éxito durante desde varios minutos hasta varios días una concentración de hasta el cuádruplo de la solubilidad de saturación. Sin embargo, tampoco esta estabilidad es suficiente ni con mucho para sistemas transdérmicos comercializables. En el caso de determinadas sustancias activas, cuyo punto de fusión está situado muy cerca por encima de la temperatura ambiente, tales como p. ej. la escopolamina, tales sobresaturaciones, no obstante, se pueden estabilizar durante un período de tiempo suficientemente largo en ciertas circunstancias mediante unas medidas técnicas de producción (documento US 6.238.700).

Para unas sustancias activas presentes en forma de partículas, cuyo punto de fusión está situado manifiestamente por encima de la temperatura ambiente (por consiguiente, por lo tanto, por encima de aproximadamente 50ºC), con esta solución propuesta no se puede conseguir ningún sistema estable. Mediante la combinación de una capa que limita la entrada de la humedad de la piel y de una matriz con un material de base insoluble en agua y con unas inclusiones contenidas en él, que a su vez contienen la sustancia activa, de acuerdo con el documento de patente alemana DE 39 10 543 se puede conseguir no obstante un sistema apto para el almacenamiento, que tan solo mediando la actuación de la humedad de la piel pasa a un estado sobresaturado y por consiguiente tan solo al realizarse el uso desencadena el deseado flujo aumentado de la sustancia activa.

Desgraciadamente, la solución del problema de acuerdo con el precedente estado de la técnica sigue estando provisto de desventajas. Así, la solución imaginada en el documento DE 39 10 543 necesita el empotramiento o la imbibición de la sustancia activa en una forma disuelta (en forma de una solución sólida). Por consiguiente, para unas sustancias activas sensibles está vinculado el peligro de la prematura desactivación por descomposición química, puesto que las sustancias activas son menos estables en una solución que en una forma cristalina sólida (documento US 5.716.636). Además, el grado y la evolución cronológica de la sobresaturación son...

1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS) con una matriz que contiene una sustancia activa, la cual contiene a su vez un material de base insoluble en agua esencialmente, que tiene unos cuerpos de inclusión solubles en agua o hinchables en agua, los cuales contienen unas partículas de la sustancia activa en forma de micro- o nano-partículas.

2. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una constitución estratificada.

3. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende dos capas, una capa trasera orientada hacia el exterior y una capa que contiene la sustancia activa.

4. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque tiene una capa adhesiva.

5. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 2, 3 ó 4, caracterizado porque tiene una membrana de control.

6. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque los cuerpos de inclusión tienen un tamaño de partículas de menos que 50 mm.

7. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque el tamaño de las partículas de una sustancia activa es de menos que 10% del tamaño de partículas de los cuerpos de inclusión; de manera preferida el tamaño está situado por debajo de 50 nm.

8. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque la sustancia activa tiene un punto de fusión situado por encima de 50ºC.

9. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque el material de base de la matriz de la sustancia activa contiene un caucho, homo- o co-polímeros o polímeros de bloques sintéticos similares al caucho, poli(ésteres de ácido acrílico) o sus copolímeros, poliuretanos, un poli(isobutileno), un poli(butileno) o poli(siloxanos).

10. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque los cuerpos de inclusión contienen un poli(alcohol vinílico) o sus copolímeros, una poli(vinil-pirrolidona) o sus copolímeros, un poli(etilenglicol), un alginato, pululano, goma guar con goma arábiga, una celulosa o sus derivados, o almidones o derivados de almidones.

11. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizado porque la sustancia activa es atropina, cloropromazina, haloperidol, efedrina, propranolol, clonidina, moxonidina, fentanil, indometacina, etinil-estradiol, desogestrel, testosterona, gramisetrona, pramipexol, tetrahidrocanabinol o vinpocetina.

12. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque la matriz con un contenido de la sustancia activa contiene otras sustancias auxiliares o aditivas adicionales.

13. Procedimiento para la producción de la matriz que contiene la sustancia activa de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 12, que comprende las etapas de:

14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, realizándose que la incorporación de los cuerpos de inclusión en el material de base se efectúa sin disolventes según la etapa c).

15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, realizándose la incorporación de los cuerpos de inclusión del material de base de acuerdo con la etapa c) se efectúa según un procedimiento rápido de fusión en caliente.

16. Procedimiento para la producción de la matriz que contiene una sustancia activa de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 12, que comprende las etapas de:

17. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 13 hasta 16, caracterizado porque las sustancias auxiliares comprenden un agente formador de fases.

18. Utilización de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 12 para la aplicación de sustancias activas medicinales sobre la piel de un paciente.