Sistema de suministro que comprende un núcleo y una membrana que recubre dicho núcleo,

en el que dicho núcleo y membrana están formados esencialmente por una composición elastomérica, comprendiendo dicho núcleo, por lo menos, un agente terapéuticamente activo, caracterizado porque la membrana comprende por lo menos un agente regulador.

Sistema de suministro retardado con descarga inicial controlada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un sistema de suministro que comprende un núcleo y una membrana que recubre dicho núcleo, en el que dicho núcleo y membrana están formados esencialmente por una composición elastomérica, comprendiendo dicho núcleo por lo menos un agente terapéuticamente activo. La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento para controlar la liberación de por lo menos un agente terapéuticamente activo a partir de un sistema de suministro que comprende un núcleo y una membrana que lo recubre, en el que dicho núcleo y membrana están formados esencialmente por una composición elastomérica, comprendiendo dicho núcleo por lo menos un agente terapéuticamente activo.

Antecedentes de la invención

En muchas áreas terapéuticas se ha mostrado beneficiosa la utilización de sistemas de suministro medicamentoso de agentes terapéuticamente activos, que provoquen su liberación equilibrada al organismo del paciente a una velocidad controlada durante un largo período de tiempo, con objeto de alcanzar un efecto fisiológico o farmacológico deseado. Una ventaja principal de utilizar composiciones de liberación sostenida es que muchos agentes terapéuticamente activos serían de otro modo metabolizados rápidamente o eliminados del organismo del paciente, requiriendo entonces la administración frecuente del agente terapéuticamente activo para mantener una concentración terapéuticamente efectiva.

Un problema al que se hace frente a menudo para controlar la liberación del agente terapéuticamente activo, cuando se utiliza una preparación de liberación lenta, es la "descarga" inicial, es decir, la liberación de una cantidad relativamente grande del agente terapéuticamente activo después de que la preparación se ha administrado al o insertado en el paciente. Si dicha "descarga" inicial tiene lugar, la concentración del agente terapéuticamente activo en la sangre puede exceder del límite máximo permitido, que puede ser peligroso para el paciente. La "descarga" inicial puede prevenirse hasta cierto punto seleccionando la forma del agente terapéuticamente activo y el material liberatorio, pero una solución básica para evitar la "descarga" inicial ha sido objeto de extensos estudios. Por otra parte, la concentración de un agente terapéuticamente activo en una preparación, deberá ser lo más alta posible para conseguir una liberación lenta del agente terapéuticamente activo durante un largo período de tiempo, y para ser capaz, asimismo, de mantener un tamaño moderado de la preparación.

La "descarga" inicial puede disminuirse o evitarse modificando el estado físico del agente activo. El agente terapéuticamente activo puede incorporarse a un agente de liberación controlada, tal como microsferas poliméricas, que liberan equilibrada o intermitentemente el agente terapéuticamente activo. Ejemplos de componentes apropiados de liberación controlada incluyen microestructuras, tales como micropartículas, nanopartículas, ciclodextrinas, microcápsulas, micelas y liposomas. El componente de liberación controlada puede incluir también macroestructuras. Componentes apropiados de liberación controlada incluyen asimismo sales del agente terapéuticamente activo y complejos o conjugados en los que el agente terapéuticamente activo está asociado operativamente a una molécula portadora.

Para las composiciones líquidas de suministro, que incluyen típicamente un polímero o copolímero biodegradables y/o erosionables disueltos en un disolvente orgánico no tóxico, el tiempo adicional que se requiere para liberar al agente terapéuticamente activo del componente de liberación controlada, permitirá que la formulación se solidifique en un implante sólido, sin la pérdida inicial de una cantidad substancial del agente terapéuticamente activo. Una vez haya tomado forma en una matriz sólida, la penetración del agente terapéuticamente activo se basa en las velocidades a las que se libera a partir del componente de liberación controlada y a partir de la matriz del implante. El modo secundario es gobernado por la velocidad de biodegradación y/o de bioerosión del material del implante.

Por otra parte, al obtenerse las microsferas poliméricas, los componentes de liberación controlada, tales como ciclodextrina, sirven asimismo como tampón y reducen la desnaturalización de un agente terapéuticamente activo sensible, por ejemplo, cuando las microsferas son sometidas a compresión en los sedimentos. Los tampones se disuelven habitualmente más rápidamente que los polímeros y facilitan por lo tanto la liberación del agente terapéuticamente activo creando galerías en las microsferas. La inclusión de los componentes de liberación controlada puede conducir también, por tanto, a una "descarga" inicial de la liberación del medicamento, después de la implantación.

En la literatura se han descrito distintos procedimientos para obtener una "descarga" inicial bajo de las formulaciones de los agentes terapéuticamente activos. Dichos procedimientos se han centrado principalmente en los sistemas de suministro inyectable, tales como micropartículas, composiciones poliméricas líquidas y composiciones gélicas.

La solicitud de patente internacional WO 95/27481 A1 se refiere a composiciones poliméricas líquidas que son útiles para el suministro de agentes terapéuticamente activos in vivo, y que permiten que la "descarga" inicial sea controlada de modo más efectivo que el que era previamente posible. Cuando un sistema líquido de suministro que incluye un polímero biodegradable y un agente terapéuticamente activo disuelto en un disolvente soluble en agua, se pone en contacto con un medio acuoso tal como un líquido corporal, el disolvente se escapa o se difunde al medio acuoso. Como el polímero precipita o se coagula para formar una matriz sólida, el agente activo es atrapado o se encapsula por toda la matriz polimérica. La liberación del agente activo sigue, entonces, las reglas generales para la disolución o difusión de un agente terapéuticamente activo desde el interior de una matriz polimérica. La formación de la matriz sólida a partir del sistema líquido de suministro no es, sin embargo, instantáneo, pero tiene lugar típicamente durante un período de tiempo de varias horas. Durante este período inicial, la velocidad de difusión del agente activo puede ser mucho más rápida que la velocidad de liberación que tiene lugar a partir de la matriz sólida que se forma a continuación. La "descarga" inicial puede disminuir incorporando el agente activo a un componente de liberación controlada y combinando el componente de liberación controlada con los sistemas líquidos poliméricos que se describen, por ejemplo, en las patentes US nº 4.938.763, nº 5.278.201 y nº 5.278.202

La solicitud de patente internacional WO 01/08717 A1 se refiere a dispositivos capaces de implantación, en los que el agente terapéuticamente activo se incorpora a un agente de liberación controlada, tal como microsferas poliméricas, que liberan equilibrada o intermitentemente el agente terapéuticamente activo. Pueden utilizarse varios polímeros para encapsular agentes terapéuticamente activos en las microsferas.

Preferentemente, los polímeros son biocompatibles y degradables cuando se colocan en el interior del tejido humano. En la preparación de las microsferas, pueden añadirse tampones tales como sacarosa y ciclodextrina. La inclusión de tampones se muestra que conduce a una "descarga" inicial del agente activodurante, por ejemplo, las primeras 24 horas después del implante.

La patente US 2002/0161352 A1 describe un dispositivo de suministro medicamentoso vaginal con una base tubular fabricada con goma de silicona, con una primera capa que comprende un agente activo, goma de silicona y excipientes como beta-ciclodextrinas y una capa externa fabricada con goma de silicona.

La solicitud de patente internacional WO 96/01626 A1 se refiere a un sistema transdérmico que comprende un depósito con el agente terapéuticamente activo en forma ionizada, un agente para ajuste del pH y un polisacárido cíclico para mejorar la solubilidad del agente terapéutico en la solución tampón. Los polisacáridos pueden ser seleccionados a partir de un grupo formado por la ciclodextrina o un derivado suyo y un polímero de ciclodextrina. La pared del depósito comprende un polímero, que es sustancialmente impermeable para la forma ionizada del complejo de inclusión del agente terapéuticamente activo, pero es permeable al agua y...

1. Sistema de suministro que comprende un núcleo y una membrana que recubre dicho núcleo, en el que dichos núcleo y membrana están formados esencialmente por una composición elastomérica, y dicho núcleo comprende por lo menos, un agente terapéuticamente activo, caracterizado porque la membrana comprende por lo menos un agente regulador.

2. Sistema de suministro según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho agente regulador es seleccionado de entre el grupo constituido por alfa ciclodextrinas, beta ciclodextrinas, gamma ciclodextrinas, hidroxipropil ciclodextrinas, maltosil -ciclodextrinas y -cliclodextrina sulfobutilo.

3. Sistema de suministro según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la membrana comprende un agente regulador.

4. Sistema de suministro según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la membrana comprende dos agentes reguladores.

5. Sistema de suministro según la reivindicación 4, caracterizado porque dichos agentes reguladores se encuentran en partes separadas de dicha membrana.

6. Sistema de suministro según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque dichos agentes reguladores se encuentran en capas separadas de dicha membrana.

7. Sistema de suministro según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho sistema de suministro es seleccionado de entre el grupo constituido por parches transdérmicos, implantes para liberar un agente terapéuticamente activo en los tejidos corporales, anillos intravaginales, y dispositivos intracervicales e intrauterinos.

8. Procedimiento para controlar la liberación de por lo menos un agente terapéuticamente activo a partir de un sistema de suministro que comprende un núcleo y una membrana que recubre dicho núcleo, en el que dichos núcleo y membrana están formados esencialmente por una composición elastomérica, y dicho núcleo comprende dicho por lo menos un agente terapéuticamente activo, caracterizado porque dicha regulación se lleva a cabo mediante por lo menos un agente regulador comprendido en la membrana de dicho sistema de suministro, siendo dicho por lo menos un agente regulador seleccionado de entre el grupo constituido por ciclodextrinas y ciclodextrinas modificadas.