Un dispositivo para la liberación controlada de agentes activos a un ambiente de uso,

donde el dispositivocomprende:

a) un núcleo localizado aproximadamente en el centro del dispositivo 5 y que comprende por lo menosun polímero hidrofílico expansible y, opcionalmente, un osmoagente, siendo dicho núcleo capaz de absorber fluidodel ambiente de uso;

b) una composición que rodea inmediatamente el núcleo que comprende por lo menos una sustanciaactiva y, uno o más de un osmoagente y un osmopolímero;

c) una membrana que rodea inmediatamente la composición y que comprende una mezcla de acilatode celulosa, un copolímero de una sal de poli(metacrilato) y un plastificante, donde la membrana permite laliberación de por lo menos una sustancia activa mediante la combinación de difusión y bombeo osmótico; y

d) uno o más pasajes preformados y una pluralidad de microporos en la membrana que comunicanla composición con el exterior del dispositivo.

Sistema de suministro de fármacos por difusión/bombeo osmótico combinados.

OBJETO DE LA INVENCION

Esta invención concierne a un dispositivo de suministro para la liberación controlada de agentes activos a un ambiente de uso. Más específicamente, la invención concierne un dispositivo para la liberación de agentes activos a lo largo de un prolongado y extenso período de tiempo. El dispositivo de liberación controlada comprende un núcleo expansible de polímero hidrofílico, localizado sustancialmente en el centro de la forma de dosificación y rodeado por una composición del o los agente (s) activo (s) a ser liberado (s) . Una novedosa membrana de doble función permite la liberación del o los agentes activos mediante la combinación de los mecanismos de difusión y bombeo osmótico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Los dispositivos osmóticos han demostrado su utilidad en la liberación de agentes activos beneficiosos, tales como medicamentos, nutrientes, productos alimenticios, pesticidas, herbicidas, germicidas, alguicidas, reactivos químicos y otros, a un ambiente de uso, de una manera controlada durante un período prolongado de tiempo. Los dispositivos conocidos incluyen tabletas, píldoras y cápsulas.

Varios logros han sido realizados en el arte para mejorar la liberación de productos insolubles o ligeramente insolubles a un ambiente de uso. El arte previo se ha focalizado en el desarrollo de nuevas membranas que liberan agentes activos por difusión y/o bombeo osmótico.

La patente US 4, 235, 236 otorgada a Theeuwes describe un dispositivo osmótico que libera droga por la combinación de los mecanismos de difusión y bombeo osmótico. El dispositivo comprende una pared microporosa que rodea un compartimento que contiene un agente activo y un miembro expansible. El miembro expansible consiste en una película semipermeable, flexible o expansible que rodea un componente seleccionado del grupo consistente en un soluto osmóticamente efectivo, una dupla generadora de gas y un polímero hinchable. La pared externa del dispositivo está formada de un material microporoso a través del cual el agente activo es liberado. Esta patente no describe la inclusión de un pasaje en la pared externa que provea la liberación por bombeo osmótico y difusión. Aunque la solución propuesta por la patente US 4, 235, 236 permite la liberación de un agente activo a una velocidad constante, la llamada liberación de orden cero, requiere la fabricación de una película elástica que separa el componente expansible de la composición que comprende al agente activo. El proceso de adhesión entre dicha membrana y dicha composición que comprende al agente activo requiere complicados pasos de proceso que hacen que la formulación sea muy costosa.

La patente US 4, 327, 725 otorgada a Cortese y Theeuwes describe un dispositivo osmótico que comprende una pared semipermeable que rodea dos capas, una capa que contiene un agente activo y otra que contiene un hidrogel expansible. Un pasaje en la pared comunica la capa con agente activo con el ambiente de uso. La patente describe el uso de acilato de celulosa como el material de la membrana semipermeable.

Las patentes US 5, 612, 059 y US 5, 698, 220 otorgadas a Cardinal y col. describen el uso de membranas asimétricas en dispositivos de liberación. Estas membranas pueden ser permeables, semipermeables, perforadas o no perforadas y pueden entregar sustancias activas mediante los mecanismos de difusión y bombeo osmótico. Estas patentes también describen la formación de membranas asimétricas con acetato de celulosa 398-10 de Eastman.

Las patentes EP 636366 y EP 553392 describen una composición con agente activo recubierta con una dispersión acuosa de polímero acrílico plastificado, que está sujeto a un proceso particular de curado. La formulación de liberación controlada descripta en estas aplicaciones presenta un perfil de disolución estable a pesar de su exposición a diversas condiciones de almacenamiento.

La patente US 5, 543, 155 otorgada a Fekete y col. describe un núcleo de una composición farmacéutica de liberación controlada rodeado por una pared que comprende un copolímero de metacrilato de amonio que es permeable a moléculas de bajo peso molecular (PM) . Esta composición farmacéutica de liberación controlada contiene un compuesto farmacéutico activo e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como el polímero hidrofílico. Osmoagentes de bajo peso molecular no son incorporados a esta composición. Las tabletas que contienen un núcleo bicapa son preparadas con una capa de polímero hidrofílico que comprende HPMC de alto peso molecular que tiene una viscosidad mayor de 1000 cP en solución acuosa al 2%.

La patente US 5, 543, 155 también describe varias combinaciones de EudragitT RL (películas fácilmente permeables) y EudragitT RS (películas no fácilmente permeables) . Sin embargo, el uso de una membrana permeable sola no permite la inclusión de un agente osmótico de bajo peso molecular en la composición farmacéutica del núcleo de la tableta (por ejemplo, cloruro de potasio, tartrato de sodio, cloruro de sodio, sulfato de sodio, etc.) . Esto limita la versatilidad del dispositivo a la liberación de agentes activos que requieren una significante absorción de líquido para lograr una liberación efectiva y constate de la solución o suspensión del agente activo desde el dispositivo. Los dispositivos osmóticos que tienen un núcleo bicapa, una capa que contiene el agente activo y la otra capa conteniendo un placebo hinchable, rodeado por una membrana semipermeable, poseen desventajas significativas. La capa placebo consiste principalmente de un polímero hinchable y/o un hidrogel que, mientras absorbe fluido desde el ambiente de uso, se expande y ejerce presión sobre la capa que contiene el agente activo produciendo la liberación del mismo a través del pasaje de la pared. El arte previo enseña que la perforación de la membrana semipermeable necesita ser llevada a cabo selectivamente en la cara de la membrana que está adyacente a la capa que contiene el agente activo. De hecho, si la membrana está perforada adyacente a la capa de placebo, el agente activo no será liberado. Si se llevan a cabo dos perforaciones, una adyacente a la capa con agente activo y la otra adyacente a la capa de polímero hinchable (capa de “empuje”) , ambos, el agente activo y el polímero hinchable son liberados, resultando en la pérdida del efecto de “empuje”. Consecuentemente el dispositivo actuará como una simple bomba osmótica que no permitirá la liberación de la carga completa de agente activo de la forma de dosificación. La selección precisa de cuál porción de la membrana debe ser perforada requiere el uso de colores o codificación por formas para distinguir las capas, así como un meticuloso manejo de los dispositivos. La manipulación de los dispositivos requiere la utilización de equipamiento electrónico sofisticado y costoso que sea capaz de reconocer las diferentes capas del núcleo de la tableta.

La patente US 5, 543, 155 también describe la perforación de la membrana adyacente a ambas capas del núcleo; sin embargo, para prevenir la pérdida de la capa de “empuje” se requiere la utilización de un polímero (HPMC) específicamente de alto peso molecular, dejando de lado un número significativo de polímeros hidrofílicos disponibles, los cuales no son aptos para ser utilizados en estos dispositivos.

La patente US 5, 516, 527 otorgada a Curatolo describe un dispositivo que puede incluir un pasaje preformado y múltiples poros. El dispositivo requiere la formación de un recubrimiento en fase separada que a la larga forma una membrana porosa.

Mientras que el arte previo describe una amplia variedad de dispositivos osmóticos, no se ha encontrado un único dispositivo que pueda ser aplicado en general y, de hecho, la mayor parte de los dispositivos conocidos son diseñados para operar dentro de un rango relativamente estrecho de condiciones. Por ejemplo, una primera formulación de un dispositivo osmótico puede ser generalmente útil para liberar componentes “poco solubles” a “moderadamente solubles” en agua, al ambiente de uso pero, la misma formulación necesitará cambios drásticos para liberar un componente “muy soluble” en agua y viceversa. Además, los dispositivos de difusión controlada son generalmente útiles para liberar al ambiente de uso compuestos “moderadamente solubles” a “muy solubles” pero no “poco solubles”... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo para la liberación controlada de agentes activos a un ambiente de uso, donde el dispositivo comprende:

a) un núcleo localizado aproximadamente en el centro del dispositivo y que comprende por lo menos un polímero hidrofílico expansible y, opcionalmente, un osmoagente, siendo dicho núcleo capaz de absorber fluido del ambiente de uso;

b) una composición que rodea inmediatamente el núcleo que comprende por lo menos una sustancia activa y, uno o más de un osmoagente y un osmopolímero;

c) una membrana que rodea inmediatamente la composición y que comprende una mezcla de acilato de celulosa, un copolímero de una sal de poli (metacrilato) y un plastificante, donde la membrana permite la liberación de por lo menos una sustancia activa mediante la combinación de difusión y bombeo osmótico; y

d) uno o más pasajes preformados y una pluralidad de microporos en la membrana que comunican la composición con el exterior del dispositivo.

2. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el polímero expansible es uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, óxido de polialquileno y sus combinaciones.

3. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, donde la membrana comprende 1 a 99 % en peso de uno o más ésteres de celulosa, 84 a 0.5 % en peso de uno o más copolímeros de sal de poli (metacrilato) y 15 a 0.5 % en peso de uno o más plastificantes.

4. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 3, donde el éster de celulosa es seleccionado del grupo consistente en acilatos de celulosa, diacilatos de celulosa, triacilatos de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa y triacetato de celulosa.

5. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 3, donde el copolímero de sales de poli (metacrilato) es el copolímero de poli (metacrilato de amonio) .

6. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 3, donde el plastificante es seleccionado del grupo consistente de acetil trietil citrato, acetil tributil citrato, trietil citrato, monoglicéridos acetilados, glicerol, polietilénglicol, triacetina, propilénglicol, dibutil ftalato, dietil ftalato, dipropil ftalato, dimetil ftalato, dioctil ftalato, dibutil sebacato, dimetil sebacato, aceite de castor, monoestearato de glicerol y aceite de coco.

7. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente activo es uno de un agente biológicamente activo, farmacológicamente activo, medicamentos, nutrientes, productos alimenticios, vitaminas, insecticidas, pesticidas, herbicidas, microbicidas, alguicidas, fungicidas, sustancias reguladoras del crecimiento, agentes antiparasitarios, esterilizantes, promotores de la fertilidad, biocidas, rodenticidas, desinfectantes, promotores del crecimiento vegetal, conservadores, inhibidores de la fertilidad, desodorantes, catalizadores, suplementos alimenticios y cosméticos.

8. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, donde una sustancia poco soluble o insoluble es liberada predominantemente a través de al menos un pasaje y una sustancia casi soluble o soluble es liberada predominantemente a través de una pluralidad de microporos.

9. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, que además posee una cubierta externa que comprende un segundo agente activo de liberación inmediata, rápida, controlada o retrasada de la segunda sustancia activa, donde la cubierta externa rodea por lo menos una porción de la membrana.

10. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sustancia activa es poco soluble o insoluble en el fluido del ambiente de uso y la sustancia activa es liberada predominantemente a través de uno o más pasajes preformados.

11. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 10, donde la sustancia activa es liberada a una velocidad de aproximadamente orden cero.

12. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sustancia activa es al menos poco soluble en el fluido del ambiente de uso y una porción significante de sustancia activa es liberada a través de los microporos de la membrana.

13. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 12, donde la sustancia activa es liberada a una velocidad de aproximadamente orden cero.

14. El dispositivo de la reivindicación 1, caracterizado porque el osmoagente es seleccionado del grupo consistente en cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio,

sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, alfa-d-lactosa monohidratada, glucosa y combinaciones de los mismos.

15. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el osmopolímero es seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosas con viscosidad entre 3 a 100, 000 cP, medida en solución al 2% p/v, etilcelulosas con viscosidad entre 3 a 110 cP, medida en solución al 5% p/v, metilcelulosas con viscosidad entre 10 a 10, 000 cP, medida en solución al 2% p/v, hidroxipropilcelulosas con peso molecular promedio general alrededor de 80, 000 a 1, 150, 000, hidroxietilcelulosas con viscosidad entre 2 a 21, 000 cP, medida en solución al 2% p/v, carboximetilcelulosas con viscosidad entre 5 a 4, 000 cP, medida en solución al 1% p/v, óxidos de polialquileno seleccionados del grupo que consiste de homopolímeros de óxido de etileno, óxido de propileno y óxido de butileno y copolímeros de los mismos.

16. El dispositivo de la reivindicación 1, que además posee una cubierta externa que comprende un segundo agente activo de liberación inmediata, rápida, controlada o retrasada de la segunda sustancia activa donde la cubierta externa rodea por lo menos una porción de la membrana.

17. El dispositivo de la reivindicación 16, donde la primera y segunda sustancia activa son la misma.

18. El dispositivo de la reivindicación 16, donde la primera y segunda sustancia activa son distintas.

19. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 18, donde la sustancia activa es un compuesto terapéutico.

20. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el dispositivo es adaptado para ser de administración oral, bucal, sublingual, rectal, anal, dermal, subdermal, cutáneo, subcutáneo, intraperitoneal, oftálmico, ótico y para implante.

21. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 que además comprende uno o más adsorbentes, antioxidantes, agentes con capacidad buffer, colorantes, saborizantes, endulzantes, antiadherentes, aglutinantes, diluyentes, excipientes para compresión directa, desintegrantes, deslizantes para tabletas, opacantes para tabletas y agentes de pulido para tabletas.

22. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia activa es cisapride.

23. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia activa es nifedipina.

24. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia activa es venlafaxina.