SISTEMA Y MÉTODO DE ESTIMACIÓN DE GLUCOSA EN PLASMA.

Sistema y método de estimación de glucosa en plasma.

Se proporciona un sistema de estimación de glucosa en plasma que comprende un sensor que genera una señal a partir de una concentración de glucosa medida en un medio,

unos medios de filtrado y un estimador glucémico. También un método que comprende: i) generar una señal que represente la concentración de glucosa medida en el medio; ii) filtrar la señal generada; iii) aplicar un conjunto de modelos de estimación locales, a la señal anterior, obteniendo un conjunto de estimaciones locales de glucosa en plasma; iv) aplicar una ponderación a cada una de las estimaciones locales obtenidas anteriormente; v) estimar una concentración de glucosa en plasma mediante la suma de las estimaciones locales ponderadas obtenidas en el paso anterior; vi) corregir la señal obtenida del paso anterior a partir de medidas de referencia de glucemia, y obtener la estimación final de glucosa en plasma.

SISTEMA Y METODO DE ESTIMACIÓN DE GLUCOSA EN PLASMA.

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención, tal y como se expresa en el enunciado de esta memoria

5 descriptiva se refiere a un sistema y a un método de estimación de glucosa en plasma

cuyo objeto es proporcionar un sistema y un método de monitorización continua de

glucosa cuya exactitud de resultados representa un avance substancial respecto de los

sistemas y métodos del estado de la técnica.

El campo de aplicación de la presente invención es la monitorización continua de

10 glucosa en diabetes y otros estados de alteración de metabolismo glucídico (por ejemplo

pacientes críticos) . Dentro de este campo cabe señalar: la monitorización en tiempo real,

la monitorización retrospectiva, la monitorización para control de infusión de insulina

en terapias actuales, la monitorización en sistemas en lazo semi-cerrado y en lazo

cerrado en combinación con bomba de insulina y algoritmo de control (páncreas

15 artificial) y la monitorización con sensores mínimamente invasivos y no invasivos. Otro

campo de aplicación de la presente invención es la monitorización continua de otros

analitos medidos en compartimentos alternativos al "gold standard" y que, por tanto,

requieran una forma (sistema y/o método) de estimación (p.e. saturación de oxígeno en

hemoglobina) .

20 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La monitorización de la glucemia capilar es un pilar del tratamiento de los

pacientes diabéticos. En los últimos años se ha ido difundiendo la monitorización

continua de la glucosa en tejido subcutáneo como herramienta adicional para la mejora

del control glucémico. Este tipo de monitorización, llamado mínimamente invasivo, se

2 5 basa en la medición de la concentración de glucosa en el fluido intersticial, es decir, en

un compartimento distinto al que tradicionalmente se usa como referencia (el plasma) .

También se están desarrollando tecnologías de monitorización no invasiva que analizan

en un determinado compartimento las variaciones producidas por los cambios de la

concentración de glucosa en determinadas propiedades o señales. El análisis de estas

3 O variaciones permite estimar la concentración de glucosa en plasma ("glucemia") . Las

prestaciones de estos monitores son aún muy pobres en comparación con los

mínimamente invasivos, con lo que las agencias reguladoras no han permitido todavía su

comercialización.

La medición directa o indirecta de la concentración de glucosa en compartimentos alternativos al plasma implica la necesidad de métodos para la estimación de glucosa en plasma, que es la variable de interés. Estos métodos son conocidos como "métodos de calibración", contribuyendo a la exactitud de la estimación. Dicha exactitud se mide comúnmente mediante la desviación absoluta relativa media o mediana (MARD) respecto a medidas en sangre venosa, arterial o capilar ("gold standard") . En la siguiente tabla se muestran algunos monitores continuos actualmente en el mercado, todos ellos mínimamente invasivos, junto con la exactitud reportada.

Monitor continuo MARD (media/mediana) Glucosa de referencia Fuente

Abbott Freestyle Navigator 12.8%/9.3% V en osa (YSI) W einstein et al. (2007)

Medtronic Guardian REAL-Time 19.9%/16.7% V en osa (YSI) Mazze et al. (2009)

Medtronic Paradigm VEO 15.89%/11.56% Capilar (glucómetro) Keenan et al. (2010)

DexCom SEVEN 16.7%/13.2% V en osa (YSI) Zisser et al. (2009)

SexCom SEVEN Plus 15.9%/13% V en osa (YSI) Bailey et al. (2009)

10

Los inconvenientes que presentan los sistemas y métodos del estado de la

técnica son relativos a que los métodos de calibración de los anteriormente mencionados

monitores se basan en técnicas de regresión lineal, con la consideración de un retardo

puro entre glucosa intersticial y plasmática. Por tanto, la información de la dinámica

15 entre los distintos compartimentos biológicos es ignorada y consecuentemente puede

justificar, al menos parcialmente, errores tan elevados. Esto se demuestra en Facchinetti

et al. JDST, 1 (5) , 2007 mediante técnicas de recalibración y deconvolución de un

modelo dinámico plasma-intersticio (no aplicables en tiempo real) . En Facchinetti et al.,

DTT, 12 (5) , 2010 se emplea un filtro de Kalman extendido en serie con el algoritmo de

2 O calibración estándar del monitor continuo para la consideración en tiempo real de la

dinámica y mejora de la precisión, aunque se presentan resultados en simulación no

extrapolables al uso clínico. En Leal et al., JDST, 4 (2) , 2010, se demuestra, aunque en

mediante un modelo autorregresivo permite meJorar la exactitud, consiguiendo un

MARD de 9.6% (media) 16.7% (mediana) . Sin embargo, dicha exactitud empeora en el

rango hipoglucémico con errores de 8.1 mg/dL (media) y 6.0 mg/dL (mediana) y un

valor ISO de 86.7%. Esto es debido a que la relación plasma-intersticio es compleja y

5 posiblemente dependiente del estado metabólico del paciente, con lo que la descripción

de dicha relación mediante un único modelo (de ámbito global) puede resultar

insuficiente.

Es precisamente la magnitud del error de los sistemas actuales la que ha

condicionado la aprobación por parte de las agencias reguladoras de la monitorización

1 O continua de glucosa únicamente como herramienta complementaria, y no sustitutiva, a la

medición capilar. Adicionalmente, la inexactitud de la monitorización continua de

glucosa es hoy en día el mayor limitante en el desarrollo del páncreas artificial para la

automatización del control glucémico en pacientes con diabetes. La importancia de

mejorar la exactitud de los monitores continuos queda patente en los requerimientos del

15 ICT cal14 del FP7, donde se plantea el objetivo de reducir el MARD por debajo del 5%.

No es conocido en el estado actual de la técnica ningún sistema ni método de

monitorización continua de la glucosa con la exactitud con la que la realiza la presente

invención.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

2 O Los monitores continuos, tanto los mínimamente invasivos como los no invasivos,

proporcionan una medida indirecta de la concentración de glucosa en plasma. Los

monitores mínimamente invasivos actualmente en el mercado se fundamentan en

sensores electroquímicos basados en reacciones enzimáticas (glucosa oxidasa) que

proporciOnan una señal eléctrica (intensidad de corriente) representativa de la

2 5 concentración de glucosa en el líquido intersticial, que posteriormente es filtrada y

procesada por el sistema de calibración para estimar la glucosa en plasma. En el caso de

monitores no invasivos, la señal proveniente del sensor puede ser de otra naturaleza, así

como el compartimento directamente medido. La presente invención tiene, por tanto,

como objetivo transformar la salida del sensor (posiblemente filtrada) en estimaciones lo

3 O más exactas posibles de la glucosa en plasma.

Para lograr los objetivos y evitar los inconvenientes indicados en anteriores

apartados, la invención consiste en un sistema de estimación de glucosa en plasma que

señal de intensidad de corriente y señal alternativa a partir de una concentración de

glucosa medida en un medio seleccionado entre un líquido intersticial y un

compartimento remoto del que pueda obtenerse una señal equivalente a la mencionada

intensidad de corriente con su correspondiente sensor adaptado, unos medios de filtrado

5 que filtran la señal de monitorización, y un estimador glucémico. El estimador

glucémico a su vez, comprende al menos: dos módulos de estimación locales (estáticos o

dinámicos) , donde cada módulo de estimación local calcula una estimación local de

glucosa en plasma a partir de unas medidas de referencia de glucemia (capilares,

arteriales, venosas o cualquier combinación de las mismas) y de la señal de

1 O monitorización generada por el sensor previamente filtrada por los medios de filtrado; un

módulo de ponderación local por cada módulo de estimación local conectados en serie,

donde cada módulo de ponderación local pondera la estimación local de glucosa en

plasma calculada por el módulo de estimación local al que se encuentra conectado; y, un

sumador que comprende una entrada por cada módulo de ponderación local conectada a

15 cada salida de cada módulo de ponderación local. Tal que el estimador glucémico...

1. Sistema de estimación de glucosa en plasma que comprende:

• un sensor (2) que genera una señal de monitorización (6) seleccionada entre una señal de intensidad de corriente y una señal alternativa a partir de una concentración de glucosa medida en un medio (4) seleccionado entre un líquido intersticial y un compartimento remoto ( 4) ;

• unos medios de filtrado (3) que filtran la señal de monitorización (6) ; y,

• un estimador glucémico (1) que comprende al menos:

o dos módulos de estimación locales (llA, llB, llC) , donde cada módulo de estimación local calcula una estimación local de glucosa en plasma a partir de unas medidas de referencia de glucemia (9) y de la señal de monitorización generada por el sensor (2) previamente filtrada por los medios de filtrado (3) ;

o un módulo de ponderación local (12, 12A, 12B, 12C) por cada módulo de estimación local conectados en serie, donde cada módulo de ponderación local pondera la estimación local de glucosa en plasma calculada por el módulo de estimación local al que se encuentra conectado; y,

o un sumador que comprende una entrada por cada módulo de ponderación local conectada a cada salida de cada módulo de ponderación local;

tal que el estimador glucémico calcula una estimación global de glucosa en plasma resultado de la suma de las ponderaciones llevadas a cabo por los módulos de 2 5 ponderación local.

2. Sistema de estimación de glucosa en plasma, según la reivindicación 1,

caracterizado por que el estimador glucémico (1) adicionalmente comprende un módulo corrector (10) de al menos dos entradas y una salida, donde dicho módulo corrector

O recibe por una de sus entradas unas medidas de referencia de glucemia (9) y por la otra entrada, la salida del sumador; donde la medida de referencia de glucemia está seleccionada entre una medida capilar, una medida arterial, una medida venosa y cualquier combinación de las mismas.

3. Sistema de estimación de glucosa en plasma, según la reivindicación 1 ó 2,

caracterizado por que cada uno de los al menos dos módulos de estimación locales

(llA, llB, llC) comprende unos medios de procesamiento de un modelo de estimación

5 local, el cual está seleccionado entre un modelo de estimación local estático y un modelo

de estimación local dinámico (14) , y a su vez, el modelo de estimación local estático

está seleccionado entre un modelo de estimación local estático individual y un modelo

de estimación local estático poblacional, y el modelo de estimación local dinámico está

seleccionado entre un modelo de estimación local dinámico individual y un modelo de

1 O estimación local dinámico poblacional.

4. Sistema de estimación de glucosa en plasma, según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el módulo de ponderación local

(12, 12A, 12B, 12C) comprende unos medios de procesamiento de un modelo de

15 ponderación (15) .

5. Sistema de estimación de glucosa en plasma, según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el estimador glucémico (1) adicionalmente

comprende unas señales de entrada adicionales (8) .

20

6. Sistema de estimación de glucosa en plasma, según una cualquiera de las

reivindicaciones 2 a 5, caracterizado por que el estimador glucémico (1) adicionalmente

comprende un módulo de normalización de la señal filtrada (17 A) , un módulo de

normalización de las entradas adicionales (17B) , un módulo de normalización de las

2 5 medidas de referencia de glucemia (17C) y un módulo de desnormalización (18) que

normalizan la señal filtrada (7) , las entradas adicionales (8) , las medidas de referencia de

glucemia (9) y desnormaliza la salida del módulo corrector (1 0) , respectivamente.

7.Sistema de estimación de glucosa en plasma, según la reivindicación 6,

3 O caracterizado por que el estimador glucémico (1) adicionalmente comprende un filtro

adaptativo (16) conectado al módulo de normalización de la señal filtrada (17 A) , al

módulo de normalización de las entradas adicionales (17B) y al módulo de

real unos parámetros de normalización comprendidos en dichos módulos de

normalización; y donde dicho filtro adaptativo está adicionalmente conectado al módulo

de desnormalización (18) para ajustar en tiempo real unos parámetros de

desnormalización comprendidos en dicho módulo de desnormalización.

5

8.Sistema de estimación de glucosa en plasma, según la reivindicación 5,

caracterizado por que las señales de entrada adicionales (8) están seleccionadas entre: a)

señales binarias: insulinemia alta/baja, estado de hipoglucemia/no-hipoglucemia, estado

de hiperglucemia/no-hiperglucemia, estado postprandial/no-postprandial; b) señales

1 O continuas de insulinemia estimadas mediante modelos farmacocinéticos de insulina a

partir de información proveniente de una bomba de infusión de insulina; e) señales

externas provenientes de sensores externos; y e) combinación de las anteriores.

9. Sistema de estimación de glucosa en plasma, según una cualquiera de las

15 reivindicaciones anteriores, caracterizado por que los medios de filtrado (3) están

seleccionados entre filtros analógicos y filtros digitales, donde dichos medios de filtrado

(3) eliminan ruido de medida, medidas erróneas y medidas fuera de un rango

preestablecido de la señal de monitorización (6) generada por el sensor (2) .

20 10. Método de estimación de glucosa en plasma que comprende:

i) generar (20) una señal de monitorización seleccionada entre una señal de

intensidad de corriente y una señal alternativa, que represente una

concentración de glucosa medida en un medio seleccionado entre un

líquido intersticial y un comportamiento remoto;

25 ii) filtrar (21) la señal de monitorización generada;

iii) aplicar (22) un conjunto de modelos de estimación locales, estáticos o

dinámicos, a la señal de monitorización anteriormente generada y filtrada,

obteniendo un conjunto de estimaciones locales de glucosa en plasma;

iv) aplicar (23) una ponderación a cada una de las estimaciones locales

30 obtenidas del paso anterior en función de la validez de cada modelo de

estimación local;

v) estimar (25) una concentración de glucosa en plasma mediante la suma de

vi) corregir la señal obtenida del paso anterior a partir de medidas de referencia de glucemia, la cual está seleccionada entre capilar, arterial, venosa y cualquier combinación de las mismas, obteniendo la estimación final de glucosa en plasma.

11. Método de estimación de glucosa en plasma, según la reivindicación 10, caracterizado por que el paso iii) adicionalmente comprende aplicar el conjunto de modelos de estimación locales a la señal de monitorización generada y filtrada por el paso i) y a al menos una señal de entrada adicional.

12. Método de estimación de glucosa en plasma, según la reivindicación 11, caracterizado por que el paso iii) adicional y previamente comprende normalizar la señal de monitorización generada y filtrada; el paso vi) adicional y previamente comprende normalizar la medida de referencia de glucosa; y el paso v) adicionalmente comprende desnormalizar la estimación de la concentración de glucosa en plasma.

13. Método de estimación de glucosa en plasma, según la reivindicación 12, caracterizado por que el paso iii) adicional y previamente comprende normalizar la al menos una señal de entrada adicional.

14. Método de estimación de glucosa en plasma, según la reivindicación 10, caracterizado por que el modelo de estimación local es dinámico de la forma: ELMi (xk; Pi) = Pit · xk1 + Piz · Xkz + ... + Pid · xkd +Po donde Xk es el vector de datos de entrada y ~¡ es el vector de parámetros de regresión.

15. Método de estimación de glucosa en plasma, según la reivindicación 14, caracterizado por que el modelo de ponderación es de la forma:

ELMPi =Vi x ELMi

H

d -~ ( (xkr:ii) )

n

e aij

j=1