SISTEMA DE SUMINISTRO TRANSDERMICO DE GESTODENO.

Una composición para el suministro transdérmico que comprende una capa que contiene el fármaco que comprende gestodeno o un éster del mismo y un vehículo seleccionado del grupo que consiste en poliisobutilenos,

polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno, polímeros de bloques de estireno-butadieno-estireno, y sus mezclas, en la que la capa que contiene el fármaco tiene una solubilidad para dicho gestodeno de no más de 3% en peso de la capa que contiene el fármaco, y en la que el gestodeno o un éster del mismo está presente en una cantidad que oscila entre 0,5 y 3% en peso de la capa que contiene el fármaco

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04078365.

Solicitante: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178,13342 BERLIN.

Inventor/es: LANGGUTH, THOMAS, BRACHT, STEFAN, HUBER, PETRA, DITTGEN, MICHAEL, PROF., SCHENK,DRIK.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 10 de Diciembre de 2004.

Fecha Concesión Europea: 10 de Febrero de 2010.

Clasificación PCT:

  • A61K31/565 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no sustituidos en posición 17 beta por un átomo de carbono, p. ej. estrano, estradiol.
  • A61K9/70 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Bases para tiras, hojas o filamentos.

Clasificación antigua:

  • A61K9/70 A61K 9/00 […] › Bases para tiras, hojas o filamentos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

SISTEMA DE SUMINISTRO TRANSDERMICO DE GESTODENO.

Fragmento de la descripción:

Sistema de suministro transdérmico de gestodeno.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de técnicas de formulación farmacéutica. La invención proporciona una composición farmacéutica de baja dosificación para el suministro transdérmico de al menos una hormona, preferiblemente un progestágeno, tal como un gestodeno, y opcionalmente un estrógeno, para lograr perfiles de concentración plasmática eficaces en la inhibición de la ovulación en una mujer.

Antecedentes

El suministro transdérmico de estrógenos y progestágenos para proporcionar anticoncepción es un concepto conocido (Sitruk-Ware, Transdermal application of steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem Molecul Biol, Volumen 53, p 247-251). Sin embargo, los estrógenos y progestágenos generalmente penetran mal la piel, razón por la cual es habitual, en sistemas transdérmicos, incorporar agentes con un efecto potenciador de la penetración de la piel.

Los siguientes documentos describen un número de sistemas transdérmicos con un progestágeno y un estrógeno presentes en la capa adhesiva, y en los que se enfatiza la necesidad de potenciadores de la penetración:

El documento WO 92/07590 describe composiciones con potenciadores de la penetración para el suministro transdérmico de gestodeno y un estrógeno para lograr niveles plasmáticos máximos de gestodeno de alrededor de 0,9 ng/ml.
El documento WO 97/397443 se refiere a un sistema transdérmico que contiene entre 30 y 60% de potenciadores de la penetración para suministrar una cantidad anticonceptivamente eficaz de un estrógeno y un progestágeno.
El documento WO 01/37770 se refiere a sistemas transdérmicos que contienen entre 10 y 60% de potenciadores de la penetración para el suministro de etinilestradiol y levonorgestrel en cantidades anticonceptivamente eficaces.
El documento U.S. 5.512.292 se refiere a composiciones que comprenden una cantidad anticonceptivamente eficaz de gestodeno y un estrógeno, tal como etinilestradiol, junto con un potenciador adecuado de la permeación. La cantidad del estrógeno cosuministrada se mantiene en una tasa constante y anticonceptivamente eficaz, mientras que la cantidad de gestodeno cosuministrada varía dependiendo de la fase del ciclo menstrual.
En el documento US 5.376.377 se muestran estudios comparables entre sistemas transdérmicos con y sin potenciadores de la penetración. Los estudios incluyen una capa adhesiva hecha de etileno-acrilato de vinilo y, como ingrediente activo, gestodeno y un estrógeno (etinilestradiol). Los resultados de los estudios indican la necesidad de incorporar potenciadores de la penetración en la capa adhesiva para lograr cantidades anticonceptivamente eficaces. Se lograron niveles plasmáticos máximos de alrededor de 0,8 ng/ml.

Finalmente, el documento WO 90/04397 también describe ejemplos de composiciones para el suministro transdérmico de gestodeno, opcionalmente en combinación con un estrógeno, tal como etinilestradiol, en los que la composición puede comprender además un potenciador de la penetración, tal como 1,2-propanodiol o isopropilmiristat. Como capa adhesiva, se menciona un número de diversos polímeros. Específicamente se describen ejemplos de polímeros polares (poliacrilatos y siliconas) en combinación con un potenciador de la penetración. Los niveles plasmáticos resultantes de gestodeno en condiciones de estado estacionario fueron aprox. 250 a 337 pg/ml.

Además de los potenciadores de la penetración, también se sugiere añadir agentes solubilizantes o similares a la capa que contiene el fármaco, a fin de incrementar la cantidad de fármaco disuelto, o añadir agentes que inhiban la cristalización del fármaco en la capa.

Por ejemplo, en el documento US 6.521.250 se describe una capa adhesiva que comprende una mezcla de copolímero de bloques de estireno-isopreno y un ácido de resina hidrogenada o sus derivados, siendo la cantidad de la resina 55-92%. Tal capa adhesiva parece adecuada para el suministro transdérmico de estradiol en combinación con un progestágeno, por cuanto tales sistemas tienen un contacto adhesivo apropiado con la piel para la aplicación a largo plazo, y evitan la cristalización de las hormonas.

El documento US 5.904.931 se refiere a sistemas TTS que contienen, en la capa que contiene el fármaco, un esteroide (tal como gestodeno) y dimetilisosorbida. Esta última potencia la solubilidad del esteroide en la capa que contiene el fármaco. La concentración del gestodeno en la capa que contiene el fármaco puede variar de 1 a 40% en peso de la capa, y la capa que contiene el fármaco puede consistir en adhesivos tales como poliacrilatos, siliconas, copolímeros de estireno-butadieno, y poliisobutilenos. Son especialmente adecuados los polímeros polares, tales como poliacrilatos.

El documento DE 199 06 152 se refiere a un sistema de suministro de fármacos transdérmico en el que el gestodeno está embebido en un polímero polar, tal como polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa, antes de ser añadido a un polímero adhesivo, tal como poliisobutileno. De este modo, este sistema de suministro de fármacos transdérmico es un sistema de dos fases, y la capa que contiene el fármaco no es transparente debido al contenido de los polímeros polares, que al exponerlos al agua darán como resultado la presencia de manchas blancas lechosas. La cantidad de gestodeno en la capa que contiene el fármaco es 5,1% en peso de la capa que contiene el fármaco.

En el documento WO 02/45701 se enfatiza que la adición de un éster de colofonia, en una cantidad de hasta 25% en peso, a una capa adhesiva puede suprimir suficientemente la formación de cristales de agentes activos tales como, por ejemplo, hormonas. La capa adhesiva puede incluir todos los polímeros naturales y sintéticos no tóxicos conocidos y que son adecuados para uso en sistemas transdérmicos, por ejemplo poliacrilatos, polisiloxanos, poliisobutilenos, copolímeros de bloques de estireno, y similares. Particularmente, se enfatizan los poliacrilatos. El sistema TTS es adecuado para esteroides (gestodeno), que se pueden incorporar en la capa adhesiva en una cantidad sustancialmente igual a o cerca o incluso por encima de la saturación con respecto a su concentración en la composición del vehículo, en lugar de sustancialmente igual a la subsaturación. Preferiblemente, la cantidad del esteroide es desde alrededor de 0,1% hasta alrededor de 6% en peso, basada en el peso seco de la composición total del vehículo.

Desafortunadamente, los potenciadores de la penetración pueden afectar de forma adversa a la piel, tal como irritando la piel, lo que en cierto modo hace a los sistemas transdérmicos inaceptables para el usuario. Adicionalmente, se sabe generalmente que los potenciadores de la penetración pueden afectar negativamente a la estabilidad de sustancias activas, haciendo problemático el almacenamiento a largo plazo. Además, también se reconoce que la viscosidad se reduce por la incorporación de potenciadores de la penetración, dando como resultado el riesgo de formación de anillos oscuros a lo largo de los bordes del parche.

Por lo tanto, existe la necesidad de sistemas transdérmicos sin los inconvenientes mencionados anteriormente, tales como sistemas transdérmicos que no requieran potenciadores de la penetración para lograr cantidades terapéuticamente eficaces de una hormona esteroidea, tal como gestodeno.

Gestodeno es un progestágeno sintético oralmente activo conocido, con un perfil de actividad similar a la progesterona (véase la patente U.S. nº 4.081.537). Se usa como un anticonceptivo oral en combinación con ciertos estrógenos.

La Solicitud de Patente Europea EP-A-0 573 133 describe un TTS que comprende gestodeno, 1,2-propanodiol y una matriz polimérica.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a composiciones formuladas adecuadamente para el suministro transdérmico de hormonas, de forma que se logran niveles anticonceptivamente eficaces sin la necesidad de incorporar potenciadores de la penetración en la capa adhesiva que contiene la hormona. La hormona actual es gestodeno o un éster del mismo, que opcionalmente se puede usar en combinación con un estrógeno. A diferencia del conocimiento general en la técnica, se han proporcionado sistemas transdérmicos que comprenden un número limitado de ingredientes. Por ejemplo, los potenciadores de...

 


Reivindicaciones:

1. Una composición para el suministro transdérmico que comprende una capa que contiene el fármaco que comprende gestodeno o un éster del mismo y un vehículo seleccionado del grupo que consiste en poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno, polímeros de bloques de estireno-butadieno-estireno, y sus mezclas, en la que la capa que contiene el fármaco tiene una solubilidad para dicho gestodeno de no más de 3% en peso de la capa que contiene el fármaco, y en la que el gestodeno o un éster del mismo está presente en una cantidad que oscila entre 0,5 y 3% en peso de la capa que contiene el fármaco.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que la capa que contiene el fármaco comprende además un agente de pegajosidad seleccionado del grupo que consiste en resinas de hidrocarburos, resinas de colofonia y resinas terpénicas.

3. La composición según la reivindicación 2, en la que el agente de pegajosidad es una resina de colofonia.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el gestodeno o un éster del mismo se disuelve completamente en la capa que contiene el fármaco.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la capa que contiene el fármaco comprende menos de 2% en peso de polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la capa que contiene el fármaco comprende menos de 0,5% en peso de dimetilisosorbida.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la capa que contiene el fármaco es transparente.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la capa que contiene el fármaco comprende menos de 2% en peso de un potenciador de la penetración de la piel o un potenciador de la permeación de la piel.

9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un estrógeno.

10. La composición según la reivindicación 9, en la que el estrógeno está presente en la capa que contiene el fármaco en una cantidad de 0,5% a 10% en peso de la capa que contiene el fármaco.

11. La composición según la reivindicación 10, en la que el estrógeno está presente en la capa que contiene el fármaco en una cantidad de 0,75% a 5% en peso de la capa que contiene el fármaco.

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en la que el estrógeno es etinilestradiol.

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el gestodeno o un éster del mismo está presente en una cantidad que oscila de 1 a 2% en peso de la capa que contiene el fármaco.

14. Un sistema terapéutico transdérmico que consiste esencialmente en

a) una capa soporte;
b) al menos una capa que contiene el fármaco como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13; y
c) opcionalmente un forro de liberación o capa protectora retirable.

15. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 14, en el que el gestodeno o éster del mismo está presente en una dosis de 1 a 3 mg.

16. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 15, en el que el gestodeno o éster del mismo está presente en una dosis de 1,5 a 2,5 mg.

17. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 14-16, que comprende además un estrógeno, en el que la relación másica de dicho gestodeno o éster del mismo a dicho estrógeno está en el intervalo de 4 a 0,5.

18. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 14-17, en el que el gestodeno o éster del mismo es gestodeno.

19. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 17 ó 18, en el que el estrógeno es etinilestradiol.

20. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 19, que contiene una dosis de gestodeno de 1,9 mg, una dosis de etinilestradiol de 0,9 mg, y 97,2 mg de poliisobutileno en combinación con un agente de pegajosidad.

21. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 19, que contiene una dosis de gestodeno de 1,9 mg, una dosis de etinilestradiol de 0,6 mg, y 97,2 mg de poliisobutileno en combinación con un agente de pegajosidad.

22. Un kit que comprende 1 a 11 unidades de dosificación, comprendiendo dicha unidad de dosificación una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13.


 

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