Sistema de refrigeración criogénica para liofilización.

Un sistema de refrigeración criogenica para liofilización, que comprende:

un sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220) adaptado para vaporizar un criógeno liquido (5) y usar el criógeno gaseoso para enfriar el fluido de transferencia de calor;

un circuito de recirculación primario (104) en comunicación fluida con el sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220) y adaptado para enfriar una camara de liofilización (110, 202) con el fluido de transferencia de calor;

un circuito de recirculación secundario (106) en comunicación fluida con el sistema intercambiador de calor criogenico para enfriar un condensador (115, 206) con el fluido de transferencia de calor;

y una o mas valvulas (70, 80, 85) que unen operativamente el sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220), el circuito de recirculación primario (104) y el circuito de recirculación secundario (106), caracterizadas porque una o mas de las valvulas comprenden ademas:

a) una valvula de control de tres pasos (70) dispuesta en el paso posterior del intercambiador de calor (105), estando la valvula de control de tres pasos adaptada para dirigir el fluido de transferencia de calor enfriado al condensador (115) a traves del circuito de recirculación secundario (106) o a la camara de liofilización (110 ) a traves del circuito de recirculación primario (104), o al condensador (115) mediante el circuito de recirculación secundario (106) y a la camara de liofilización (110) mediante el circuito de recirculación primario (104), y/o

b) una valvula de desviación (85) adaptada para desviar una porción del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación secundario (106) hacia el circuito de recirculación primario (104) para reducir la temperatura del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación primario (104).

Sistema de refrigeración criogenica para liofilización Campo de la invención La presente invención se refiere a sistemas de refrigeración criogenica para liofilización, y mas particularmente a un sistema de refrigeración criogenica adaptado para enfriar tanto una camara de liofilización como el condensador utilizando un intercambiador de calor comun y fluidos de transferencia de calor.

Antecedentes de la invención La liofilización o secado por congelación es un procedimiento de sublimación que elimina el agua libre u otro disolvente en la forma de hielo. La liofilización es especialmente util en las industrias farmaceutica, quimica y alimentaria para eliminar agua o disolvente de productos sinteticos y biológicos sensibles, ya que preserva su integridad y actividad. El uso cada vez mayor de la liofilización es impulsado por la intensificada demanda global de embalajes asepticos, conservación de farmacos, y por el aumento en la producción de productos biológicos, incluyendo productos terapeuticos y vacunas a base de proteinas.

A partir del documento US-A-5 743 023 se conoce un sistema de refrigeración criogenica para liofilización, segun se define en la porción pre-caracterizante de la reivindicación 1. A partir del documento US-A-5 743 023 se conoce tambien un metodo para liofilizar un producto que comprende las etapas de:

(a) disponer el producto en una camara de liofilización;

(b) enfriar un fluido de transferencia de calor en un intercambiador de calor criogenico hasta una primera temperatura predeterminada;

(c) circular el fluido de transferencia de calor enfriado a la temperatura predeterminada en un circuito de recirculación primario hacia la camara de liofilización para congelar el producto contenido alli y retornar el fluido de transferencia de calor al intercambiador de calor criogenico; y

(d) circular una porción del fluido de transferencia de calor enfriado en el circuito de recirculación primario hacia la camara de liofilización, y una porción del fluido de transferencia de calor enfriado en un circuito de recirculación secundario para enfriar un condensador durante las fases de secado de la liofilización del producto.

Otro liofilizador se muestra en el documento US-A-3 656 240.

Durante la liofilización, la mayor parte del disolvente (p. ej., agua y/o un alcohol) se quita de un producto despues de congelarse y disponerse a vacio. El procedimiento consiste en realidad en tres etapas separadas pero interdependientes: congelación; secado primario (sublimación de hielo) ; y secado secundario (desorción de humedad) . Durante el secado primario, 90% o mas del disolvente cambia directamente de fase sólida a vapor a traves de la sublimación sin pasar por una fase liquida. El disolvente restante es adsorbido en el producto como humedad. Parte de este disolvente se desorbe posteriormente durante el procedimiento de secado secundario para alcanzar la estabilidad del producto deseada. Como consecuencia del procedimiento de liofilización, el contenido de disolvente se reduce hasta un nivel bajo que ya no puede soportar el crecimiento biológico o las reacciones quimicas, pero que a la vez conserva la actividad e integridad del producto liofilizado.

La liofilización tradicionalmente se ha llevado a cabo comercialmente utilizando sistemas de refrigeración o congelación mecanica. Si bien los sistemas de refrigeración mecanica se pueden utilizar, no es ventajoso hacerlo, ya que se necesitan temperaturas muy bajas con el fin de causar que el vapor de agua se congele en el condensador del liofilizador. Las temperaturas operativas inferiores a -50 º C impactan adversamente en el desempeno, la eficiencia y la confiabilidad de los sistemas de refrigeración mecanica.

Avances recientes en el campo de la liofilización emplean el uso de fluidos criogenicos e intercambiadores de calor criogenicos en lugar de sistemas de refrigeración mecanica para llevar a cabo el procedimiento de liofilización. Las bajas temperaturas de operación requeridas en un procedimiento de liofilización no tienen un impacto adverso sobre los sistemas de refrigeración criogenica impulsado por nitrógeno liquido con un punto de ebullición normal de aproximadamente -196 º C. Los sistemas de refrigeración criogenica para aplicaciones de liofilización son capaces de ofrecer los rapidos y constantes indices de enfriamiento durante todo el intervalo de temperatura de interes. Los sistemas de enfriamiento criogenico de la tecnica anterior recuperan el frio conservado a partir de nitrógeno liquido en intercambiadores de calor criogenicos especialmente disenados, en los que el nitrógeno liquido y/o el nitrógeno gaseoso enfriaran un fluido de transferencia de calor que a su vez enfria la camara de liofilización. Separadamente, el fluido criogenico enfriara el condensador por expansión directa en las serpentinas o placas del condensador. Lamentablemente, el uso directo en el condensador de cualquier refrigerante -independientemente de si es un refrigerante hidrocarbonado tipico o un fluido criogenico -produce un flujo bifasico e intercambio de calor desparejo adentro y formación de hielo no uniforme en el exterior de las serpentinas o placas del condensador. Ademas, el uso de tecnicas o sistemas de enfriamiento separados para la camara de liofilización y el condensador introduce una

complejidad adicional del sistema en general, aumenta el espacio que ocupa el sistema y probablemente anade algunos costes adicionales para adquirir y operar el sistema.

Por lo tanto, lo que se necesita es un sistema de refrigeración criogenica avanzado que proteja las formulaciones durante la liofilización, que proporcione mayor flexibilidad y mas enfriamiento uniforme, y que sea competitivo en cuanto a los costes de sistemas de refrigeración mecanica comparables y supere las desventajas de los sistemas de refrigeración criogenica anteriores.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un sistema de refrigeración criogenica para liofilización segun se define en la reivindicación 1.

La invención se refiere tambien a un metodo para liofilizar un producto segun se define en la reivindicación 5.

Breve descripción de los dibujos Los aspectos anteriores y otros aspectos, caracteristicas y ventajas de la presente invención seran mas obvios a partir de la siguiente descripción mas detallada, presentada en conjunto con los siguientes dibujos, en los que:

la Fig. 1 es una representación esquematica de alto nivel de una unidad liofilizadora que incorpora el presente sistema de refrigeración criogenica; y la Fig. 2 es una representación esquematica mas detallada del presente sistema de refrigeración criogenica y los circuitos de enfriamiento individuales utilizados en una aplicación de liofilización.

Descripción detallada Con referencia a la Fig. 1, la unidad liofilizadora ilustrada (200) posee varios componentes principales mas sistemas auxiliares adicionales para llevar a cabo el ciclo de liofilización. En particular, la unidad liofilizadora (200) incluye una camara de liofilización (202) que contiene los estantes (204) y la formulación o el producto (no se muestra) que se ha de liofilizar. El producto que se ha de liofilizar se formula especialmente y tipicamente contiene el ingrediente activo, un sistema disolvente y varios agentes de estabilización. La liofilización de esta formulación tiene lugar a partir de recipientes especializados situados en estantes huecos. Estos recipientes pueden incluir viales con tapas, ampollas, jeringas o, en el caso de liofilización en volumen, vasijas.

La unidad liofilizadora ilustrada (200) incluye tambien un condensador (206) que se adapta para eliminar el disolvente sublimado y desorbido de la fase de vapor, condensandolo o congelandolo como hielo para mantener el vacio adecuado dentro de la unidad liofilizadora. El condensador (206) puede estar situado internamente en la camara de liofilización (202) o como una unidad externa separada en comunicación con la camara de liofilización (202) a traves de la llamada valvula de aislamiento. La unidad liofilizadora (200) preferiblemente incluye tambien una bomba de vacio (208) operativamente unida al condensador (206) y adaptada para arrastrar un vacio en la camara de liofilización (202) y en el condensador (206) .

El sistema de refrigeración criogenica (210) proporciona la refrigeración para la unidad liofilizadora (200) enfriando un fluido de transferencia de calor predeterminado que circula hacia los estantes (204) dentro de la camara de liofilización (202) y el condensador (206) . Como se ilustra,... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de refrigeración criogenica para liofilización, que comprende:

un sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220) adaptado para vaporizar un cri6geno liquido (5) y usar el cri6geno gaseoso para enfriar el fluido de transferencia de calor;

un circuito de recirculación primario (104) en comunicación fluida con el sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220) y adaptado para enfriar una camara de liofilización (110, 202) con el fluido de transferencia de calor;

un circuito de recirculación secundario (106) en comunicación fluida con el sistema intercambiador de calor criogenico para enfriar un condensador (115, 206) con el fluido de transferencia de calor; y una o mas valvulas (70, 80, 85) que unen operativamente el sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220) , el circuito de recirculación primario (104) y el circuito de recirculación secundario (106) , caracterizadas porque una o mas de las valvulas comprenden ademas:

a) una valvula de control de tres pasos (70) dispuesta en el paso posterior del intercambiador de calor (105) , estando la valvula de control de tres pasos adaptada para dirigir el fluido de transferencia de calor enfriado al condensador (115) a traves del circuito de recirculación secundario (106) o a la camara de liofilización (110 ) a traves del circuito de recirculación primario (104) , o al condensador (115) mediante el circuito de recirculación secundario (106) y a la camara de liofilización (110) mediante el circuito de recirculación primario (104) , y/o b) una valvula de desviación (85) adaptada para desviar una porción del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación secundario (106) hacia el circuito de recirculación primario (104) para reducir la temperatura del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación primario (104) .

2. El sistema segun la reivindicación 1 que ademas comprende un calentador (125) operativamente unido al circuito de recirculación primario (104) para elevar la temperatura del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación primario (104) .

3. El sistema segun la reivindicación 1 o 2 que ademas comprende un circuito de aislamiento (136) unido al circuito de recirculación primario (104) y adaptado para reciclar el fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación primario (104) nuevamente hacia la camara de liofilización (110) sin pasar por el intercambiador de calor criogenico (115) .

4. El sistema segun la reivindicación 1, 2 o 3 que ademas comprende un circuito de expansión (140) unido al circuito de recirculación primario (104) y adaptado para alojar la expansión y contracción volumetrica del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación primario (104) .

5. Un metodo para liofilizar un producto, que comprende las etapas de:

disponer el producto en una camara de liofilización (110, 202) ;

enfriar un fluido de transferencia de calor en un intercambiador de calor criogenico (105, 220) hasta una primera temperatura predeterminada;

circular el fluido de transferencia de calor enfriado a la primer temperatura predeterminada en un circuito de recirculación primario (104) hacia la camara de liofilización (110, 202) para congelar el producto contenido alli, y retornar el fluido de transferencia de calor al intercambiador de calor criogenico (105, 220) ;

enfriar el fluido de transferencia de calor en el intercambiador de calor criogenico (105, 220) hasta una segunda temperatura predeterminada; y circular una porción del fluido de transferencia de calor enfriado a la segunda temperatura predeterminada en el circuito de recirculación primario (104) hacia la camara de liofilización (110, 202) , y una porción del fluido de transferencia de calor enfriado a la segunda temperatura predeterminada en un circuito de recirculación secundario (106) para enfriar un condensador (115, 206) durante las fases de secado de la liofilización del producto.

6. El metodo segun la reivindicación 5 que ademas comprende la etapa de desviar una porción del fluido de transferencia de calor enfriado a la segunda temperatura predeterminada desde el circuito de recirculación secundario (106) hacia el circuito de recirculación primario.

7. El metodo segun la reivindicación 5 o 6 que ademas comprende la etapa de calentar el fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación primario (104) durante las fases de secado de la liofilización del producto.

8. El metodo segun la reivindicación 5, 6 o 7 que ademas comprende la etapa de reciclar una porción del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación primario (104) en el paso posterior de la camara de liofilización (110, 202) nuevamente hacia la camara de liofilización sin regresar al intercambiador de calor criogenico (105, 220) .