Sistema de administración de fármaco con forma helicoidal.

Un sistema veterinario medicado con forma helicoidal apropiado para la administración de un fármaco a la cavidadvaginal de un mamífero hembra no humano,

caracterizado por que

• el sistema comprende una fibra polimérica de tres capas que comprende un núcleo polimérico, una capaintermedia polimérica que contiene fármaco que cubre el núcleo y una capa superficial polimérica que cubrela capa intermedia,

• el sistema comprende un número de bucles dentro del intervalo de más de 1 a 10,

• la dimensión externa del sistema cuando se inserta en el interior de dicha cavidad sustancialmente coincidecon la dimensión interna del punto del cuello uterino de dicha cavidad, y

• el material polimérico de dicho núcleo polimérico, dicha capa intermedia polimérica y dicha capa superficialpolimérica comprenden un copolímero de etileno-acetato de vinilo.

Sistema de administración de fármaco con forma helicoidal

La presente invención se refiere a un sistema veterinario medicado con forma helicoidal apropiado para la administración de un fármaco a la cavidad vaginal de un mamífero no humano y a un método de fabricación.

Los sistemas de administración de fármacos para inserción en la vagina se conocen en la técnica. El documento US

4.237.885 divulga un sistema de administración de fármaco de tasa controlada que comprende un miembro tubular duplicado alrededor de sí mismo para formar una multiplicidad de miembros acoplados, duplicados y continuos, en los que el par de extremos se unen para formar un dispositivo curvado cerrado.

La tasa de retención de las esponjas intra-vaginales con altrenogest en yeguas se describe por parte de Palmer en Journal of Reproduction and Fertility, suppl. 27 (1979) , 263-270.

El documento WO 9740776 divulga un dispositivo intra-vaginal de geometría variable (CIDR®) , para su uso con vacas, ovejas, ciervos y cabras, que comprende una matriz de caucho de silicona curada que comprende más de un 5 % en peso de progesterona con respecto al peso de la matriz y una superficie exterior de 75 cm2 o más que se puede poner en contacto con la membrana vaginal y/o los fluidos vaginales.

El documento WO 2004/105854 describe una bobina para la administración local de medicación a tejidos de mamíferos. La bobina está formada a partir de una longitud de tubo flexible sellado en ambos extremos y que contiene un fármaco.

Se conoce un número de anillos vaginales en la técnica. Por ejemplo, el documento US 4.292.965 divulga un anillo intravaginal para su uso como anticonceptivo que comprende un núcleo de elastómero inerte, una capa de medicamento que envuelve al núcleo, y una capa externa de elastómero inerte y un método de fabricación de dicho anillo intravaginal. Los anillos intravaginales fabricados de caucho de silicona y que comprenden levonorgestrel y 17β-estradiol se ejemplifican en la presente memoria.

Además, el documento EP 0876815 divulga un anillo vaginal que está diseñado para la liberación simultánea de un compuesto esteroide progestogénico y un compuesto esteroide estrogénico, en una proporción fisiológica fija durante un período de tiempo prolongado. El sistema de administración de fármaco comprende al menos un compartimiento que comprende un núcleo polimérico que contiene la mezcla de los compuestos progestogénico y

estrogénico y una capa superficial polimérica termoplástica, estando el compuesto progestogénico disuelto inicialmente en el material de núcleo de polímero con un grado de supersaturación relativamente bajo. Los polímeros termoplásticos preferidos son copolímeros de etileno-acetato de vinilo (EVA) . Este anillo vaginal anticonceptivo se comercializa con la marca comercial Nuvaring® de Organon, Países Bajos.

El documento 2004/103336 divulga un anillo vaginal que comprende un núcleo polimérico termoplástico que comprende un compuesto activo farmacéuticamente en forma disuelta, una capa intermedia termoplástica que comprende cristales de un primer compuesto farmacéuticamente activo y un segundo compuesto farmacéuticamente activo en forma disuelta, y una capa superficial termoplástica que no contiene medicamento que envuelve la capa intermedia.

El documento US 2003/0149334 divulga un inserto vaginal para tratar una enfermedad, que comprende un cuerpo formado a partir de un material flexible que permite que el cuerpo se enrolle para dar lugar a un estado enrollado, con el fin de formar una configuración cilíndrica, permitiendo que el inserto se expanda, entrando en contacto y presionando de este modo con las paredes interiores de la vagina. Se usa para la administración controlada y prolongada de un fármaco para el tratamiento de enfermedades del interior y exterior del tracto genital.

Se describe un sistema para inserción vaginal en caballos, que usa capas de tratamiento especialmente diseñadas que están unidas a un sistema de excipiente de “clavícula”, de manera que tiene dos brazos con forma de S que se pueden doblar cuando se introducen en la vagina, dando como resultado una tensión suficiente para garantizar que 55 el dispositivo queda retenido durante todo el período de tratamiento (Cue Mare®) . El sistema generó irritación vaginal de manera uniforme (J.B., Grimmet, Theriogenology 58 (2002) 585-587) .

Además, el documento US 3.892.238 describe un anclaje de soporte de fármaco de forma helicoidal (PRID) para inserción y retención en cavidades corporales que incluye una superficie de soporte de fármaco con una configuración espiral para soportar el fármaco objeto de administración, y la combinación de un anclaje de soporte de fármaco como se ha descrito anteriormente con un fármaco que se encuentra en un soporte sobre el mismo, bien en forma de banda o bien en forma de capa uniforme. El anclaje de soporte de fármaco queda retenido en la vagina con una configuración helicoidal que tiene un diámetro mayor que el diámetro durante la inserción. El documento describe que se requiere el cierre de las bobinas espaciadas en el interior del tejido para mantener el anclaje en una 65 posición bien definida. El anclaje ejerce una presión continua sobre la pared de la vagina para resistir su expulsión y para proporcionar retención en la cavidad corporal con el fin de facilitar la liberación del fármaco que transporta. Se han detectado vaginitis y descargas purulentas grandes en un número significativo de yeguas en el momento de la retirada del dispositivo (Dusart, P. et al (2006) . Proc 9th congress of the World Equine Veterinar y Association, Marraquech, pp. 239-241; Handler, J. et al. (2006) . Theriogeneology 65, 1145-1158) . Debería apreciarse que el documento US 3.892.238 no divulga el uso de un sistema para la administración de un fármaco que comprenda una fibra medicada.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un sistema de administración de fármaco cuya tasa de liberación se puede controlar para satisfacer los requisitos de una variedad de mamíferos hembras no humanos y varias indicaciones terapéuticas y zoo-técnicas.

Otro objeto de la invención es proporcionar un sistema que se pueda insertar fácilmente y con precaución en la cavidad vaginal de un mamífero hembra no humano y se pueda retirar fácilmente.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un sistema de administración de fármaco veterinario que muestre elevadas tasas de retención durante períodos de tratamiento de una o más semanas y elevada tolerancia, es decir, prevención de la inflamación e irritación del tejido vaginal.

El documento US 2006/0051391 divulga un dispositivo para la administración intravaginal controlada que incluye un medio de anclaje y un medio de soporte de sustancia.

Incluso otro objeto de la invención es proporcionar un sistema de administración de fármaco para mamíferos hembra no humanos que sea fácil de fabricar y que permita el ajuste fino de la tasa de liberación del sistema al peso del mamífero y a los niveles sanguíneos eficaces relacionados con la indicación terapéutica o zoo-técnica por medio de corte, antes de la inserción, del resorte hasta una longitud predeterminada.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un sistema veterinario con capacidad para ajustar la tasa de liberación sin que afecte a las propiedades mecánicas del resorte por medio del ajuste de la longitud del sistema.

Además, es un objetivo de la presente invención proporcionar un sistema veterinario con elevada capacidad para incluir un intervalo de fármacos veterinarios y elevada eficacia de administración de su fármaco.

Incluso más, es un objetivo de la presente invención proporcionar un sistema de fármaco que pueda tener una carga de fármaco de baja a elevada, y que pueda suministrar los fármacos a una tasa controlada y útil durante períodos de tiempo prolongados.

Además, es un objetivo de la presente invención proporcionar un sistema de administración que pueda administrar fármacos a una tasa controlada y útil durante un período de tiempo de más de un mes.

Incluso más, es un objeto de la presente invención proporcionar un sistema en el que se puedan adaptar tanto las propiedades mecánicas como de liberación del fármaco y se puedan optimizar independientemente.

Es otro objeto de la invención proporcionar un método para controlar la función reproductora y además evitar el celo en mamíferos hembra no humanos que comprende las etapas de colocar un sistema de administración de fármaco de la presente invención en el interior del tracto vaginal y retener el sistema... [Seguir leyendo]

1. Un sistema veterinario medicado con forma helicoidal apropiado para la administración de un fármaco a la cavidad vaginal de un mamífero hembra no humano, caracterizado por que ! el sistema comprende una fibra polimérica de tres capas que comprende un núcleo polimérico, una capa intermedia polimérica que contiene fármaco que cubre el núcleo y una capa superficial polimérica que cubre la capa intermedia, ! el sistema comprende un número de bucles dentro del intervalo de más de 1 a 10, ! la dimensión externa del sistema cuando se inserta en el interior de dicha cavidad sustancialmente coincide con la dimensión interna del punto del cuello uterino de dicha cavidad, y ! el material polimérico de dicho núcleo polimérico, dicha capa intermedia polimérica y dicha capa superficial polimérica comprenden un copolímero de etileno-acetato de vinilo.

2. Un sistema de administración de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el sistema comprende un número de bucles en el intervalo de 1, 5 a 5.

3. Un sistema de administración de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que el sistema con forma helicoidal se puede obtener por medio de extrusión o por medio de co-extrusión.

4. Un sistema de administración de fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el fármaco tiene una solubilidad a 37 ºC en una matriz de acetato de polietilen vinilo, que contiene un 28 % de acetato de vinilo en peso más que un 0, 03%.

5. Un sistema de administración de fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el fármaco tiene un peso molecular de menos de 900 Dalton.

6. Un sistema de administración de fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que se usan copolímeros de etileno-acetato de vinilo que tienen un contenido de acetato de vinilo de un 6 % a un 40 %.

7. Un sistema de administración de fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el sistema tiene una eficacia de fármaco administrado de al menos un 60 %.

8. Un sistema de administración de fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que el fármaco es un esteroide.

9. Un sistema de administración de fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el fármaco es altrenogest.

10. Un método no terapéutico para controlar la función reproductora en un mamífero hembra no humano que comprende las etapas de

(i) colocar el sistema de administración de fármaco de la reivindicación 9 dentro del tracto vaginal y 45 (ii) retener el sistema dentro del tracto vaginal durante al menos aproximadamente 7 días.

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10 para suprimir el celo en un mamífero hembra no humano.

12. Un método no terapéutico para optimizar el rendimiento reproductor en un mamífero hembra no humano que comprende las etapas de

(i) colocar el sistema de administración de fármaco de la reivindicación 9 dentro del tracto vaginal y

(ii) retener el sistema dentro del tracto vaginal durante al menos aproximadamente 7 días.

13. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el mamífero es un animal de compañía o un animal de granja.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el animal de granja es un caballo, un puerco o una cabeza de ganado.

15. Un método de fabricación de un sistema de administración de fármaco de tres capas de la reivindicación 1 con un fármaco incorporado en la capa intermedia que comprende:

(i) producir un granulado de capa intermedia polimérica homogénea y medicada;

(ii) someter a co-extrusión un granulado de núcleo polimérico y el granulado de capa intermedia con un granulado de capa superficial polimérica para formar un sistema de administración de fármaco de tres capas.

(iii) recoger la fibra sobre un carrete para generar una forma helicoidal y posteriormente cortar la fibra hasta obtener un resorte con forma helicoidal o enrollar un resorte por separado a partir de una fibra.

16. Un método de acuerdo con la reivindicación 15 en el que la etapa (i) comprende:

- (a) moler el polímero; - (b) mezclar en forma de polvo seco el polímero molido con los fármacos a introducir en la capa intermedia; - (c) someter la mezcla de polvo resultante a extrusión de mezcla; - (d) cortar las hebras de poliméricas medicadas resultantes para dar lugar a gránulos, obteniéndose de este modo un granulado de capa intermedia; - (fe) lubricar el granulado intermedio con un lubricante;

Figura 2: Vista lateral de un resorte vaginal de acuerdo con la presente invención (D= diámetro externo de los bucles y b = diámetro de la fibra (ro) )