Proceso sintético para la producción de compuestos e intermedios de ecteinascidina.

Un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en donde:

R1 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, C

(≥O)Ra, C(≥O)ORb, C(≥O)NRcRd, y un grupo protector para OH;

R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, C(≥O)Ra, C(≥O)ORb, C(≥O)NRcRd, y un grupo protector para amino;

R3 es CN u OH;

R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo:

(a) C(≥O);

(b) CH(OR7) o CH(NR8R9) en donde R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para OH; y R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para amino;

(c) un grupo de fórmula: **Fórmula**

en donde

X1 y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir;

R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C(≥O)Ra, C(≥O)ORb, C(≥O)NRcRd, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, y alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir; o

(d) un grupo de fórmula: **Fórmula**

en donde

Y1 se selecciona de hidrógeno, ORb, OC(≥O)Ra, OC(≥O)ORb, OC(≥O)NRcRd, SRe, SORa, SO2Ra,C(≥O)Ra, C(≥O)ORb, C(≥O)NRcRd, NO2, NRcRd, N(Rc)C(≥O)Ra, N(Rc)-ORb, C(Ra)≥NORb, N(Rc)C(≥O)ORb, N(Rc)C(≥O)NRcRd; CN, halógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de

C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C(≥O)Ra, C(≥O)ORb, C(≥O)NRcRd, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir; y

cada Ra se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir;

cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para OH;

cada Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para amino;

cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para SH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el proceso comprende el paso de reducir una quinona de fórmula II seguido por la alquilación de la hidroquinona resultante con un reactivo electrofílico adecuado para dar un compuesto de fórmula IIa: **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/058466.

Solicitante: PHARMA MAR, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: FRANCESCH SOLLOSO,ANDRES, CUEVAS MARCHANTE,Maria del Carmen, MARTÍN LÓPEZ,Mª Jesús.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D515/22 (en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Proceso sintético para la producción de compuestos e intermedios de ecteinascidina

La presente invención se refiere a procesos sintéticos, y en particular se refiere a procesos sintéticos para producir compuestos de ecteinascidina.

Antecedentes de la invención

Las ecteinascidinas es un grupo de compuestos marinos naturales y análogos de los mismos, que están bien identificados y estructuralmente caracterizados, y se divulga que tienen propiedades antibacterianas y citotóxicas. Véase, por ejemplo, la patente europea 39.477; los documentos WO 3/66638; WO 3/8423; WO 1/77115; WO 3/14127; R. Sakai et al., 1992, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89, páginas 11456-1146; R. Menchaca et al., 23, J. Org. Chem. 68(23), páginas 8859-8866; e I. Manzanares et al., 21, Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 1, páginas 257-276; y referencias en los mismos. Los ejemplos de ecteinascidinas están proporcionados por ET-743, ET-729, ET-745, ET-759A, ET-759B, ET-759C, ET-77, ET-815, ET-731, ET-745B, ET-722, ET-736, ET-738, ET- 88, ET-752, ET-594, ET-552, ET-637, ET-652, ET-583, ET-597, ET-596, ET-639, ET-641, y derivados de los mismos, tal como formas acetiladas, formas formiladas, formas metiladas y formas óxido.

Las caracterizaciones estructurales de tales ecteinascidinas no dan otra vez explícitamente en el presente documento porque de la descripción detallada proporcionada en tales referencias y citas cualquier experto en esta tecnología es capaz de obtener tal información directamente de las fuentes citadas aquí y fuentes relacionadas.

Al menos uno de los compuestos de ecteinascidina, ecteinascidina 743 (ET-743), se ha estudiado extensamente, y se hará referencia específicamente en el presente documento para ilustrar características de esta invención. ET-743 se emplea como un medicamento anticanceroso, con denominación común internacional (DCI) trabectedina, para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos (STS) avanzado y metastásico, después del fracaso de antraciclinas e ifosfamida, o quienes no son adecuados para recibir tales agentes, y para el tratamiento de cáncer de ovario sensible a platino con recaída en combinación con doxorrubicina liposómica pegilada.

ET-743 tiene una estructura tris(tetrahidroisoquinolina) compleja de fórmula

Se preparó originalmente por aislamiento de extractos del tunicado marino Ecteinascidia turbinata. El rendimiento era bajo, y se han buscado procesos preparativos alternativos.

El primer proceso sintético para producir compuestos de ecteinascidina se describió en la patente en EE UU 5.721.362. Este proceso empleaba sesamol como material de partida y dio ET-743 después de una secuencia larga y complicada de 38 ejemplos que cada uno describe uno o más pasos en la secuencia sintética.

Se divulgó una mejora en la preparación de un intermedio usado en tal proceso en la patente en EE UU 6.815.544. Incluso con esta mejora, la síntesis total no era adecuada para la fabricar ET-743 a una escala industrial.

Se describió un proceso hemisintético para producir compuestos de ecteinascidina en el documento EP 1.185.536. Este proceso emplea cianosafracina B como material de partida para proporcionar ET-743. La cianosafracina B es un antibiótico pentacíclico obtenido por fermentación de la bacteria Pseudomonas fíuorescens.

**(Ver fórmula)**

HO.

OMe

**(Ver fórmula)**

Cianosafracina B

Se divulgó una mejora en tal proceso hemisintético en el documento EP 1.287.4.

Hasta la fecha se han divulgado cuatro procesos sintéticos adicionales (2 síntesis totales y 2 formales) en las solicitudes de patente JP 23221395, WO 27/4586, y WO 27/8722, y en J. Org. Chem. 28, 73, páginas 9594-96.

El documento WO 27/45686 también se refiere a la síntesis de ecteinascidinas-583 y 597 usando compuestos intermedios de fórmula:

OMe

**(Ver fórmula)**

Se da una visión global de las estrategias de síntesis total para la síntesis de núcleo pentacíclico de ET-743 en la figura I.

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

=>

**(Ver fórmula)**

X = OH o Cl R = Grupo Protector

Objeto de la invención

Permanece la necesidad para rutas hemisintéticas alternativas para los compuestos de ecteinascidina y compuestos relacionados. Tales rutas sintéticas pueden proporcionar vías más económicas a los agentes antitumorales conocidos así como permitir la preparación de nuevos compuestos activos.

Compendio de la invención

Esta invención se refiere a un proceso para la síntesis de ecteinascidinas. También se refiere a intermedios para tal proceso, a procesos para su producción, y a su uso en la síntesis de ecteinascidinas.

En un primer aspecto, la invención se refiere a un paso del proceso para la producción de una ecteinascidina de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en donde

Ri y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2- C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, C(=)Ra, C(=)Rb, C(=)NRcRd, y un grupo protector para OH;

R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, C(=)Ra, C(=)Rb, C(=O)NRRd, y un grupo protector para amino;

R3 es CN u OH;

Rs y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo:

(a) C(=);

(b) CH(OR7) o CH(NRsR9) en donde R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para OH; y Rs y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para amino;

(c) un grupo de fórmula:

en donde

X1 y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir;

R1 se selecciona de hidrógeno, C(=)Ra, C(=)ORb, C(=)NRcRd, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir y un grupo protector para OH;

R11 se selecciona de hidrógeno, C(=)Ra, C(=)ORb, C(=)NRcRd, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, y alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir y un grupo protector para amino; o

(d) un grupo de fórmula:

Y1 se selecciona de hidrógeno, ORb, C(=)Ra, C(=)Rb, OC(=O)NRRd, SRe, SORa, S2Ra, C(=)Ra, C(=)Rb, C(=)NRcR , N2, NRcRd, N(Rc)C(=)Ra, N(Rc)-ORb, C(Ra)=NORb, N(Rc)C(=)ORb, N(Rc)C(=)NRcRd; CN, halógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C(=)Ra, C(=)Rb, C(=O)NRRd, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, y alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir; y

cada Ra se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2- C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

FWRs

OMe

Me

Me

O

en donde:

Ri y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, C(=)Ra, C(=Ó)ORb, C(=O)NRRd, y un grupo protector para OH;

R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, C(=)Ra, C(=)Rb, C(=)NRcRd, y un grupo protector para amino;

R3 es CN u OH;

Rs y Rejunto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo:

(b) CH(OR7) o CHjNReRg) en donde R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para OH; y Rs y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para amino;

(c) un grupo de fórmula:

en donde

X1 y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir;

R1 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C(=)Ra, C(=)Rb, C(=)NRcRd, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, y alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir; o

(d) un grupo de fórmula:

Y1 se selecciona de hidrógeno, ORb, C(=)Ra, C(=)Rb, OC(=O)NRR , SRe, SORa, S2Ra,C(=)Ra, C(=)Rb, C(=)NRcRd, N2, NRcRd, N(Rc)C(=)Ra, N(Rc)-ORb, C(Ra)=NORb, N(Rc)C(=)Rb, N(Rc)C(=)NRcRd; CN, halógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de

(a) C(=);

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en donde

C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C(=)Ra, C(=)ORb, C(=)NRcRd, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir; y

cada Ra se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir;

cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para OH;

cada Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para amino;

cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para SH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el proceso comprende el paso de reducir una quinona de fórmula II seguido por la alquilación de la hidroquinona resultante con un reactivo electrofílico adecuado para dar un compuesto de fórmula lia:

OMe oMe

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en donde

R1 es un grupo protector para OH;

R2 se selecciona de alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, C(=)Ra, C(=)Rb, C(=)NRcRd, y un grupo protector para amino;

Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir;

Rb se selecciona independientemente de alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para OH;

Rcy Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para amino;

ProtNH es un grupo protector para amino; y

ProtSH es un grupo protector para SH.

Un proceso según la reivindicación 1, que comprende además el paso de oxidar el compuesto de fórmula lia para dar un compuesto de fórmula llb:

OMe OMe

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en donde Ri, R2, ProtSH y ProtNH son como se han definido en la fórmula II de la reivindicación 1.

Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además el paso de formar un sistema de anillos en puente para proporcionar un compuesto de fórmula la:

NHProt

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en donde R-i, R2, ProtSH y ProtNH son como se han definido en la fórmula II de la reivindicación 1.

Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde ProtSH es un grupo S-9- fluorenilmetilo (Fm).

Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además el paso de desproteger un compuesto de fórmula la para dar un compuesto de fórmula Ib:

NHProtNH

**(Ver fórmula)**

la

**(Ver fórmula)**

en donde

R-i, R2, y ProtNH son como se han definido en la fórmula II de la reivindicación 1.

Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde Ri es un grupo metoxietoximetilo y ProtNH es un grupo t-butoxlcarbonllo.

Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además el paso de oxidar la a-amlnolactona de fórmula Ib a la correspondiente a-cetolactona de fórmula Id portransaminación:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en donde R2 es como se ha definido en la fórmula I de la reivindicación 1 y R3 es ciano.

Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además el paso de formar estereoespecíficamente un compuesto espirotetrahidroisoquinolina de fórmula If a partir de la a-cetolactona de fórmula Id por una reacción de Plctet-Spengler:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en donde

R2, X1 y X2 son como se han definido en la fórmula I de la reivindicación 1 y R3 es ciano.

Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además el paso de sustitución del grupo ciano en R3 en el compuesto de fórmula Ig por un grupo hidroxi:

**(Ver fórmula)**

Me

**(Ver fórmula)**

en donde R2, X1 y X2 son como se han definido en la fórmula I de la reivindicación 1.

1. Un proceso según la reivindicación 8 o 9 en donde Xi y X2 son H.

11. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además el paso de formar estereoespecíficamente un compuesto espirotetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol de fórmula le a partir de la a- cetolactona de fórmula Id por una reacción de Pictet-Spengler:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en donde

R2, Y-i, Y2 e Ysson como se han definido en la fórmula I de la reivindicación 1 y R3 es ciano.

12. Un proceso según la reivindicación 11, que comprende además el paso de sustitución grupo ciano en R3 en el compuesto de fórmula le por un grupo hidroxi:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en donde R2, Y1, Y2 e Ysson como se han definido en la fórmula I de la reivindicación 1.

13. Un proceso según la reivindicación 11 o 12 en donde Y1 es hidrógeno o metoxi, e Y2 e Ysson hidrógeno.

14. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es metilo.

15. Un proceso según la reivindicación 9 o 1 en donde el compuesto de fórmula If es ET-743:

**(Ver fórmula)**

Me

ET-743

16. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el compuesto de fórmula le es:

MeO

**(Ver fórmula)**

17. Un compuesto de fórmula II:

OMe

**(Ver fórmula)**

en donde

Ri es un grupo protector para OH;

R2 se selecciona de alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, C(=)Ra, C(=)Rb, C(=)NRcRd, y un grupo protector para amino;

Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y grupo heterociclico sustituido o sin sustituir;

Rb se selecciona independientemente de alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterociclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para OH;

Rcy Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo de C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, grupo heterociclico sustituido o sin sustituir y un grupo protector para amino;

ProtNH es un grupo protector para amino; y

ProtSH es un grupo protector para SH.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en donde R1 es un grupo protector éter para OH.

19. Un compuesto según la reivindicación 17 o 18, en donde R2 es metilo.

2. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde ProtNH junto con el grupo amino al que se une forma un carbamato y ProtSH junto con el átomo de S al que se une forma un tioéter.

21. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde ProtNH es t-butiloxicarbonilo y ProtSH es S-9-fluorenilmetilo (Fm).

22. Un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula II que comprende un paso de proceso de desmetilar una metoxiqulnona de fórmula lia:

**(Ver fórmula)**

en donde:

Ri es como se ha definido en la reivindicación 17 o 18;

R2 es como se ha definido en la reivindicación 17 o 19; y 1 ProtNH y ProtSH son como se han definido en la reivindicación 17, 2 o 21.

23. Un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula II que comprende desproteger los grupos ProtiOH- de un compuesto de fórmula lia" y oxidar la hidroquinona resultante:

OMe

OMe

**(Ver fórmula)**

en donde

Ri y ProtiOH son grupos protectores para OH, con la condición de que Ri se seleccione para ser eliminado selectivamente en presencia de Proti y viceversa;

R2 es como se ha definido en la reivindicación 17 o 19; y

ProtNH y ProtSH son como se han definido en la reivindicación 17, 2 o 21.