SINTESIS DE (R) Y (S)-AMINOCARNITINA Y DERIVADOS DE LA MISMA A PARTIR DE ACIDO D- Y L- ASPARTICO.

Procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula:

** ver fórmula** en la que W es Q(CH3)3 en el que Q es P Y es hidrógeno o uno de los siguientes grupos: -R1, -COR 1, -CSR1, -COOR 1, -CSOR1, -CONHR1, -CSNHR 1, -SOR1, -SO 2R 1, -SONHR1, -SO 2NHR 1, en los que R 1 es un alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo A 1, en el que A 1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, arilo o heteroarilo, ariloxilo o heteroariloxilo C6-C14, que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o alcoxilo inferior saturado o insaturado, lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, halógenos; comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas según el esquema a continuación: ** ver fórmulas**

a) conversión de ácido D-aspártico o L-aspártico (1) en ácido D-aspártico o L-aspártico N-Y sustituido (2);

b) conversión del ácido D-aspártico o L-aspártico N-Y sustituido (2) en el respectivo anhídrido (3);

c) reducción del anhídrido (3) obtenido en la etapa b) para dar la correspondiente 3-(NH-Y)-lactona (4);

d) apertura de la lactona (4) obtenida en la etapa c) con un alcohol ROH, en el que R es alquilo de 1 a 14 términos lineal o ramificado, o un aralquilo, para proporcionar el correspondiente éster R del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4hidroxibutírico (5a);

e) transformación del grupo 4-hidroxilo del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico en un grupo saliente (5b);

f) substitución del grupo saliente en la posición 4 del ácido D- o L-3-(NH-Y)-aminobutírico (5b) por un grupo trimetilfosfonio para proporcionar la correspondiente fosfonioaminocarnitina (6b);

g) hidrólisis del grupo éster; y, si se desea,

h) restauración del grupo amino

Síntesis de (R) y (S)-aminocarnitina y derivados de la misma a partir de ácido D- y L-aspártico.

La invención descrita en el presente documento se refiere a un procedimiento para la producción de (R) y (S)-3-aminobutanoato de 4-fosfonio y sus derivados.

La aminocarnitina es una sustancia dotada de propiedades farmacéuticas interesantes y sus N-derivados despiertan un grado similar de interés. Por ejemplo, D.L. Jenkins y W.O. Griffith han descrito los efectos anticetogénicos e hipoglicémicos de los N-acetilatos en forma racémica. La patente estadounidense 4.521.432 (Takeda) describe las posibles aplicaciones de la (-)-N-acetil-aminocarnitina, sal interna, en el tratamiento de las complicaciones de la diabetes. Se ha descrito una actividad similar para el clorhidrato de cloruro de (+)-aminocarnitina. Por tanto sería de interés tener procedimientos para las preparaciones de los enantiomorfos, que estén a la altura de los criterios de conveniencia económica a una escala industrial.

Se obtiene R(+)-aminocarnitina por medio de hidrólisis de R-(-)-N-acetil-carnitina, aislándose esta última mediante el cultivo de microorganismos de los géneros Emericella o Aspergillus, o, alternativamente, por medio de un procedimiento químico complejo descrito en la patente de Takeda citada anteriormente.

Se conocen otros métodos de síntesis química, todos bastante complejos, tales como, por ejemplo, el descrito por Shinagawa, J. Med. Chem., 30; 1458 (1987), que usa diazometano, que se sabe que es peligroso. En cualquier caso, este método no es de interés industrial, porque se concibió con el fin de determinar la configuración absoluta del enantiomorfo individual.

Los enantiomorfos individuales también pueden obtenerse mediante resolución de la mezcla racémica de (±)-N-acetilaminocarnitina, tal como se describe en el documento EP 0 287 523.

Alternativamente, puede obtenerse el cloruro de R(+)- y S(-)-aminocarnitina mediante resolución en cromatografía en gel de sílice o cristalización fraccionada de los respectivos cloruros de éster de bencilo, N-a-metilbencilo, tal como se describe en la patente italiana 1.231.751. Este procedimiento, que implica la desbencilación posterior, es trabajoso y no es muy adecuado para producción a escala industrial.

También se conoce un método que usa carnitina quiral como producto de partida (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 8318-8319; (Sigma-Tau) documento EP 636603, 1995). Este método usa reactivos tales como anhídrido metanosulfónico y azida de sodio y disolventes tales como dimetilsulfóxido anhidro, e implica una etapa de reducción catalítica.

Se ha encontrado ahora un procedimiento para la preparación de enantiomorfos individuales de (R) y (S) 3-aminobutanoato de 4-fosfonio (a continuación en el presente documento denominado fosfonioaminocarnitina) partiendo de ácido D-aspártico y ácido L-aspártico, respectivamente, con un rendimiento global de al menos el 38% en de 6 a 7 etapas, sin que sea necesario purificar los productos intermedios. En la práctica, el procedimiento según la invención descrito en el presente documento se realiza por medio de hidrólisis directa del éster de fosfonioaminocarnitina quiral en un entorno ácido para proporcionar un sal interna de aminocarnitina quiral sin purificación de los productos intermedios. La pureza enantiomérica de la fosfonioaminocarnitina así obtenida es >99%.

El 3-aminobutanoato de 4-fosfonio es potencialmente útil como inhibidor de CPT con efectos anticetogénicos e hipoglicémicos y como producto intermedio para la síntesis de compuestos farmacológicamente activos.

Por tanto, un objeto de la invención descrita en el presente documento es un procedimiento para la preparación de (R) y (S) fosfonioaminocarnitina y de varios de sus derivados N-sustituidos. En particular, la invención descrita en el presente documento proporciona un procedimiento que también permite obtener fosfonioaminocarnitina que es útil para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con hiperactividad de carnitina palmitoiltransferasa.

Se describen estos derivados en la solicitud de patente italiana IT1299266 (documento M198A001075), presentada el 15 de mayo de 1998, y en la solicitud de patente internacional WO99/59957 (documento PCT/IT99/00126), presentada el 11 de mayo de 1999, ambas en nombre del solicitante del documento WO 01/02341 del mismo solicitante que da a conocer un procedimiento para la preparación de aminocarnitina exclusivamente.

El procedimiento según la invención descrita en el presente documento permite la preparación de compuestos con la siguiente fórmula:

en la que

W es Q(CH₃)₃ en el que Q es P

Y es hidrógeno o uno de los siguientes grupos:

-R₁,

-COR₁,

-CSR₁,

-COOR₁,

-CSOR₁,

-CONHR₁,

-CSNHR₁,

-SOR₁,

-SO₂R₁,

-SONHR₁,

-SO₂NHR₁,

en los que

R₁ es un alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo A₁, en el que A₁ se selecciona del grupo que consiste en halógeno, arilo o heteroarilo, ariloxilo o heteroariloxilo C₆-C₁₄, que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o alcoxilo inferior saturado o insaturado, lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, halógenos;

comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas: a)-h) tal como se definen en la reivindicación 1.

La utilidad de esta nueva ruta de síntesis de fosfonioaminocarnitina ópticamente pura, en comparación con el método que implica el uso de carnitina quiral como producto de partida (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 8318-8319; documento EP 0 636 603 (Sigma-Tau)), consiste en el hecho de que se evita el uso de reactivos tales como anhídrido metanosulfónico y azida de sodio, de dimetilsulfóxido como disolvente, y de un etapa de reducción catalítica. Es más, los volúmenes implicados son inferiores, permitiendo así un mejor manejo de las reacciones y de cualquier purificación de productos intermedios. De hecho, el procedimiento según la invención presenta la ventaja adicional de que todas las etapas pueden llevarse a cabo evitando la purificación de los productos intermedios, sin que esto ponga en peligro la pureza del producto final. Esta característica ventajosa es obvia para el experto en la técnica; en particular, se apreciará el hecho de que no sean necesarias operaciones de purificación que darían lugar a una carga adicional en el procedimiento de síntesis en cuanto a costes económicos, tiempo, materiales, personal especializado y equipo.

La gran versatilidad de esta nueva ruta permite en su lugar obtener (R)-fosfonioaminocarnitina.

Los procedimientos que son el sujeto de la invención descrita en el presente documento se describen en el esquema, para formas (R). Es absolutamente obvio para el experto en el sector que el caso de las formas S-(-) se describe igualmente mediante el esquema y que no es necesaria ninguna modificación, aparte del hecho de que el compuesto de partida sea de la configuración opuesta, concretamente ácido S-(-)-aspártico.

En el contexto de la invención descrita en el presente documento, ejemplos del grupo alquilo C₁-C₂₀ lineal o ramificado son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo y sus posibles isómeros, tales como, por ejemplo, isopropilo, isobutilo y terc-butilo.

Ejemplos del grupo arilo (C₆-C₁₄), o ariloxilo, heteroarilo o heteroariloxilo (C₆-C₁₄), posiblemente sustituido con alquilo o alcoxilo lineal o ramificado con desde 1 hasta 20 átomos de carbono, siendo dicho grupo alquilo tal como se mostró a modo de ejemplo anteriormente, son fenilo, 1- o 2-naftilo, antracenilo,...

1. Procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula:

en la que

W es Q(CH₃)₃ en el que Q es P

Y es hidrógeno o uno de los siguientes grupos:

-R₁,

-COR₁,

-CSR₁,

-COOR₁,

-CSOR₁,

-CONHR₁,

-CSNHR₁,

-SOR₁,

-SO₂R₁,

-SONHR₁,

-SO₂NHR₁,

en los que

R₁ es un alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo A₁, en el que A₁ se selecciona del grupo que consiste en halógeno, arilo o heteroarilo, ariloxilo o heteroariloxilo C₆-C₁₄, que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o alcoxilo inferior saturado o insaturado, lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, halógenos;

comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas según el esquema a continuación:

a) conversión de ácido D-aspártico o L-aspártico (1) en ácido D-aspártico o L-aspártico N-Y sustituido (2);

b) conversión del ácido D-aspártico o L-aspártico N-Y sustituido (2) en el respectivo anhídrido (3);

c) reducción del anhídrido (3) obtenido en la etapa b) para dar la correspondiente 3-(NH-Y)-lactona (4);

d) apertura de la lactona (4) obtenida en la etapa c) con un alcohol ROH, en el que R es alquilo de 1 a 14 términos lineal o ramificado, o un aralquilo, para proporcionar el correspondiente éster R del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico (5a);

e) transformación del grupo 4-hidroxilo del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico en un grupo saliente (5b);

f) substitución del grupo saliente en la posición 4 del ácido D- o L-3-(NH-Y)-aminobutírico (5b) por un grupo trimetilfosfonio para proporcionar la correspondiente fosfonioaminocarnitina (6b);

g) hidrólisis del grupo éster; y, si se desea,

h) restauración del grupo amino.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se eliminan las etapas g) y h) y tras la etapa f) se realiza una hidrólisis en un solo recipiente del éster y el grupo protector en el grupo N en la posición 3.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa c) va seguida directamente por la etapa c') que consiste en la apertura de la lactona para proporcionar el correspondiente ácido D- o L-4-X-3-(N-Y)-aminobutírico, en el que X es un grupo saliente e Y es tal como se definió anteriormente, y en el que la etapa c') va seguida por las etapas f)-h) según la reivindicación 1.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa f) va seguida por la etapa i) que consiste en hidrólisis del éster y desprotección del grupo 3-amino para proporcionar R o S fosfonioaminocarnitina directamente.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo Y es tosilo.

6. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que el grupo saliente es yodo.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento se realiza sin purificación de los productos intermedios.