Síntesis por electrocarboxilación para obtener intermedios útiles para la síntesis de derivados de span.

Proceso para la obtención de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula**

en los que Y es un grupo alquilo o bencilo

,

que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar una solución del compuesto**Fórmula**

en el que R1 es H o metilo;

con una solución saturada de CO2 bajo un potencial entre -1,5 V y -2,0V;

b) añadir un agente alquilante YX, en el que Y es un grupo alquilo o bencilo y X es I, Br o Cl, en una concentración en un exceso molar de 2 a 50 veces; y

c) burbujear la solución resultante bajo gas inerte.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11382396.

Solicitante: SOCIEDAD ESPAÑOLA DE CARBUROS METALICOS, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: GALLARDO GARCIA,ILUMINADA, GUIRADO LOPEZ,GONZALO, OSSÓ TORNÉ,JOSEP ORIOL, VEGA FERNÁNDEZ,MARÍA LOURDES, GÓMEZ AGUILERA,ANA BELÉN, RECHE PÉREZ,FRANCISCA IRENE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus... > C07C255/30 (que contienen grupos ciano y átomos de nitrógeno, unidos por enlaces sencillos y no estando además unidos a otros heteroátomos, unidos a la misma estructura carbonada acíclica insaturada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus... > C07C255/47 (a átomos de carbono de ciclos que forman parte de sistemas cíclicos condensados)

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Fragmento de la descripción:

Síntesis por electrocarboxilación para obtener intermedios útiles para la síntesis de derivados de span Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere al campo de la síntesis por carboxilación electroquímica. Antecedentes de la invención

[0002] La serotonina es un mensajero y regulador bioquímico, sintetizado a partir del aminoácido esencial L- triptófano. En los humanos, se encuentra principalmente en el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal, y las plaquetas de la sangre. La serotonina media en varias funciones fisiológicas importantes, incluyendo la neurotransmisión, la motilidad gastrointestinal, la hemostasis y la integridad cardiovascular,

[0003] Los receptores de serotonina son proteínas de la superficie celular que se unen a la serotonina y desencadenan cambios intracelulares que influyen en el comportamiento de las células. Se han reconocido varios tipos de receptores de serotonina que difieren en su farmacología, biología molecular y modo de acción.

[0004] Se ha descrito que los compuestos como la espiro-[9,10-d¡h¡droantraceno]-9,3-p¡rrol¡dina (SPAN) y sus derivados son antagonistas selectivos de los receptores de serotonina (5-HT). Por antagonista de receptores de serotonina se entiende compuestos que bloquean la acción de la serotonina endógena en el receptor y previenen su activación. Estos compuestos son útiles como antidepresivos y agentes antiansiedad y son de interés farmacológico.

[0005] Existen varios receptores de serotonina y tipos de antagonistas conocidos que se utilizan actualmente.

[0006] Por ejemplo, los receptores 5-HT1 de serotonina se encuentran en el sistema nervioso central. Un exceso de disponibilidad de serotonina en el receptor 1A de serotonina provoca el síndrome de la serotonina. Los agonistas de la serotonina 5-HT1D, tales como el sumatriptano, se utilizan para tratar dolores de cabeza por migraña.

[0007] En cuanto a los receptores 5-HT2 de serotonina, los antagonistas, tales como la rlsperldona, se utilizan para tratar la esquizofrenia. Sus agonistas, tales como la fluoxetlna, se utilizan para tratar la depresión. Los agonistas del receptor 5-HT2C, tales como la lorcaserina, disminuyen el apetito a través del sistema de la proopiomelanocortina. Sin embargo, la activación no selectiva de los receptores 5-HT2B, así como los receptores 5-HT2C, por fenfluramina y dexfenfluramina puede dañar las válvulas cardiacas a través del agonismo de los receptores 5-HT2B en las células valvulares.

[0008] En cuanto a los receptores 5-HT3 de serotonina, éstos estimulan la motilidad gastrointestinal. Se utilizan antagonistas, tales como ondansetrón, como antieméticos para quimioterapia. Los antagonistas, tales como alosetrón, son para tratar el síndrome de intestino irritable predominante en la diarrea.

[0009] El documento US 6.806.283 (Glennon et al.) describe el uso de SPAN como antagonistas selectivos de receptores de serotonina y métodos de su utilización como agentes antidepresivos y antiansiedad. También se describen diferentes rutas de síntesis para obtener SPAN y otros derivados, aunque ninguno de tipo electroquímico.

[0010] Debido a la Importancia de estos compuestos como agentes antidepresivos y antiansiedad, sería de gran ayuda tener rutas ventajosas alternativas para obtener dichos compuestos.

[0011] Los presentes inventores han hallado sorprendentemente una ruta de síntesis alternativa para obtener SPAN y derivados del mismo mediante la aplicación de una etapa de electrólisis con potencial controlado en el material de partida bajo atmósfera de C02. Ventajosamente, como resultado de esta etapa también se han hallado nuevos intermedios.

[0012] La carboxilación electroquímica es una reacción química ya utilizada en la síntesis de compuestos químicos.

[0013] De este modo, el documento US 5.089.661 describe la síntesis de un ácido 2-arll-proplónlco que tiene propiedades antiinflamatorias utilizando la electrocarboxilación para la síntesis de la sal de partida. El documento US 4.072.583 divulga la carboxilación electrolítica de ácidos de carbono a través de bases electrogeneradas que conducen a ácidos de carbono carboxilados. También el documento US 4.708.780 describe un proceso para la electrocarboxilación de compuestos carbonilo a partir de C02 para la producción de ácidos a-hldroxlcarboxíllcos.

[0014] El documento US 2003/232872 describe diferentes ásteres de cinoadihidroantraceno que se preparan a partir de clanodlhldroantraceno utilizando como base bromoacetato de etilo.

[0015] La descripción de las patentes identificadas anteriormente se incorpora en la presente por referencia. M. Martynoff No. 50. Note de laboratoire. Action des organomagnesiens mixtes sur le-cyano-9-antracéne. Cyano-9 cyclohexyl-10 d¡hydro-9,10-antracéne et cyano-9 benzyl-10 dihydro-9,10 anthracéne, BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE, 1962, página 272, SOCIETE FRANQAISE De CHIMIE. PARIS. ISSN: 0037-8968, describe un proceso para la preparación del compuesto:

en el que se añade un reactivo de Grignard al ciano-9-antraceno.

[0016] A la vista de la técnica anterior, existe la necesidad de hallar nuevas rutas ventajosas para obtener SPAIN y derivados del mismo. Ninguno de los documentos previos describe o sugiere una ruta de síntesis basada en la carboxilación electroquímica para obtener intermedios nuevos y no nuevos que a su vez son útiles para obtener SPAN y derivados del mismo.

Descripción resumida de la invención

[0017] La presente invención se refiere a un proceso para la obtención de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

y

R, = H o CH3

(3)

en los que Y es un grupo alquilo o bencilo,

mediante electrocarboxilación con CO2. Estos compuestos son Intermedios en la síntesis de SPAN y derivados del mismo que se pueden aislar, purificar y caracterizar.

La presente invención también se refiere a los nuevos intermedios (1) y (2).

La presente invención se refiere además a la utilización de los intermedios (1) y (2) como materiales partida para la síntesis de derivados de SPAN.

Descripción detallada de la invención

[0018] En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la obtención de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

y

R, = H o CHj

en los que Y es un grupo alquilo o bencllo, que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar una solución del compuesto

CN

en el que Ri es H o metilo;

con una solución saturada de CO2 bajo un potencial entre -1,5 V y 2,0V;

b) añadir un agente alquilante YX, en el que Y es un grupo alquilo o bencilo y X es I, Br o Cl, siendo preferiblemente YX yoduro o bromuro de alquilo, en una concentración en un exceso molar de 2 a 50 veces;

c) burbujear la solución resultante bajo gas inerte, preferiblemente N2.

[0019] La reacción se realizó en una celda electroquímica estándar a temperatura ambiente, siendo el tiempo de reacción entre 2-4 horas.

[0020] Los electrodos de trabajo para el proceso son normalmente carbono grafito o plata.

[0021] En una realización preferida de la etapa (a), la solución del compuesto se forma con disolventes apróticos orgánicos y sales de electrolitos.

[0022] En una realización más preferida, dicho disolvente es DMF (dimetllformamlda), ACN (acetonitrilo), DMS (dimetilsulfóxido), o mezclas de los mismos.

[0023] En una realización más preferida, dicha sal de electrolito es una sal de tetraalquilamonio, preferiblemente dicha sal de tetraalquilamonio es TEABF4. Preferiblemente, la concentración de dicha sal de electrolito es aproximadamente 0,1 M.

[0024] En otra... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.- Proceso para la obtención de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

y

R, = H o CH3

(3)

en los que Y es un grupo alquilo o bencilo, que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar una solución del compuesto

CN

en el que Ri es H o metilo;

con una solución saturada de CO2 bajo un potencial entre -1,5 V y-2,0V;

b) añadir un agente alquilante YX, en el que Y es un grupo alquilo o bencilo y X es I, Br o Cl, en una concentración en un exceso molar de 2 a 50 veces; y

c) burbujear la solución resultante bajo gas inerte.

2.- Proceso, según la reivindicación 1, en el que la solución del compuesto en la etapa a) se forma con disolventes apróticos orgánicos y sales de electrolitos.

3.- Proceso, según la reivindicación 2, en el que dicho disolvente es DMF, ACN, DMS, o mezclas de los mismos.

4.- Proceso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha sal de electrolito es una sal de tetraalquilamonio.

- Proceso, según la reivindicación 4, en el que dicha sal de tetraalquilamonio es TEABF4.

6.- Proceso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el número de veces del exceso molar de la concentración para el agente alquilante es entre 4 y 50.

7.- Proceso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho potencial aplicado se encuentra entre -1,7 y -2 V.

8.- Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la concentración del compuesto en la etapa a) se encuentra entre 10 y 100 mM.

9.- Compuesto de fórmula (1):

10.- Compuesto de fórmula (2):

en el que Y es un grupo alquilo o bencilo.

11.- Utilización de compuestos, según la reivindicación 9 ó 10, como materiales de partida para la síntesis de derivados de espiro-[9,10-dihidroantraceno]-9,3-pirrolidina.

12.- Utilización, según la reivindicación 11, en la que el derivado de espiro-[9,10-dihidroantraceno]-9,3-pirrolidina obtenido es alquil-10-ciano-9,10-dihidro-9-antracenocarboxilato si se utiliza un compuesto según la reivindicación 9 como material de partida.

13.- Utilización, según la reivindicación 11, en la que el derivado de espiro-[9,10-dihidroantraceno]-9,3-pirrolidina obtenido es alquil-10-ciano-10-metil-9-hidro-9-antracenocarboxilato si se utiliza un compuesto según la reivindicación 10 como material de partida.