SINTESIS ESTEREOSELECTIVA NOVEDOSA DE SULFOXIDOS DE BENZIMIDAZOL.

Síntesis estereoselectiva para preparar un sulfóxido de benzimidazol de fórmula I o una sal del mismo,

bien como un enantiómero individual o bien en una forma enantioméricamente enriquecida:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2004/000143.

Solicitante: HETERO DRUGS LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: HETERO HOUSE 8-3-166/7/1, ERRAGADDA,HYDERABAD, ANDHRAPRADESH. HYDE.

Inventor/es: RATHNAKAR REDDY,KURA,HETERO DRUGS LIMITED R & D, RAJI REDDY,RAPOLU,HETERO DRUGS LIMITED R & D, PARTHASARADHI REDDY,B.,HETERO HOUSE, MURALIDHARA REDDY,D.,HETERO DRUGS LIMITED.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 27 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Síntesis estereoselectiva novedosa de sulfóxidos de benzimidazol.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis estereoselectiva de sulfóxidos de benzimidazol, bien como un enantiómero individual o bien en una forma enantioméricamente enriquecida.

Antecedentes de la invención

Los 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles sustituidos, tales como, por ejemplo, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol y rabeprazol, incluyendo sus estereoisómeros, son inhibidores de la secreción de ácido gástrico. El omeprazol, químicamente 5-metoxi[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, se divulga, por ejemplo, en EP 5129. Algunos compuestos útiles como pro-fármacos de inhibidores de la bomba protónica, se divulgan en US 6.559.167.

Las sales alcalinas del enantiómero-(S) de omeprazol (esomeprazol), las preparaciones farmacéuticas de estas sales y el procedimiento de tratamiento de las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico que las usan, se divulgan en US 4.738.974, US 5.877.192 y US 5.714.504. Las patentes US 4.738.974, US 5.877.192 y US 5.714.504 se incorporan a la presente memoria por referencia.

Estos compuestos y los compuestos relacionados estructuralmente tienen un centro estereogénico en el átomo de sulfuro y, por lo tanto, existen como dos isómeros ópticos. Los procedimientos de resolución de racematos de estos compuestos se divulgaron, por ejemplo, en DE 4035455 y WO 94/27988. Según estos procedimientos, un éter quiral, tal como fenquiloximetilo o un grupo aciloxi metilo quiral, tal como mandeloil-, es introducido en la posición 1 del anillo benzimidazol del compuesto sulfóxido racémico para obtener una mezcla diastereomérica, a continuación, los diastereómeros son separados y el isómero deseado es liberado de un diastereómero separado. El procedimiento requiere o bien la preparación de cloruro de fenquiloximetil y, a continuación, una reacción con el compuesto racémico; o bien la introducción del grupo clorometilo en la posición 1 del anillo benzimidazol, seguido por una reacción con el auxiliar quiral. Los presentes inventores han descubierto que estos intermedios son difíciles de preparar e implican muchas etapas.

La resolución de los compuestos sulfóxidos, incluyendo omeprazol racémico, fue descrita en WO 2004/002982. El procedimiento requiere reactivos costosos, tales como compuestos de titanio, dos reactivos quirales, particularmente, -D-tartrato de etilo y ácido L-mandélico.

Una síntesis enantioselectiva se describe, por ejemplo, en Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453 y US 5.948.789. Las desventajas de estos procedimientos son que debe mantenerse un estricto control de las condiciones y que se requiere un estricto control de las cantidades de los agentes oxidantes para evitar la oxidación del sulfóxido deseado en impureza sulfona. Además, estos procedimientos requieren reactivos costosos, tales como isopróxido de titanio y -D-tartrato de dietilo.

El procedimiento de preparación de sulfóxidos de benzimidazol racémicos, tales como omeprazol, útiles como materiales de inicio para la preparación de sulfóxidos de benzimidazol enantioméricamente puros, partiendo de sus sulfuros correspondientes implica un problema de sobre-oxidación para formar impurezas sulfonas.

La solicitud PCT No. PCT/IN04/00118 describe el procedimiento de resolución para sulfóxidos de benzimidazol racémicos.

Los presentes inventores han descubierto un nuevo procedimiento de preparación de sulfóxidos de benzimidazol, bien como un enantiómero individual o bien en una forma enantioméricamente enriquecida, usando reactivos menos costosos. El nuevo procedimiento proporciona una síntesis estereoselectiva comercialmente viable de sulfóxidos de benzimidazol. El nuevo procedimiento proporciona una cantidad en exceso del enantiómero deseado de sulfóxidos de benzimidazol con relación al enantiómero no deseado. Esto resulta en el rendimiento global mejorado de sulfóxidos de benzimidazol ópticamente puros u ópticamente enriquecidos.

Algunos de los intermedios del procedimiento son nuevos y son también parte de la invención.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una síntesis estereoselectiva para preparar un sulfóxido de benzimidazol de fórmula I o una sal del mismo, bien como un enantiómero individual o bien en una forma enantioméricamente enriquecida:


en la que

R es


X es


quady quadR1 - R4 son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos R1 - R4 adyacentes forman estructuras anillo que pueden ser sustituidas adicionalmente; en las que quadR5 y R7 son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi; quadR6 es seleccionado de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, nitro, fenilalquilo y fenilalcoxi; quadR8 es hidrógeno o forma una cadena alquileno junto con R7 y quadR9 y R10 son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo; quadque comprende: a) hacer reaccionar un sulfuro de benzimidazol de fórmula II, o una sal del mismo:

quaden la que R, X y R1 - R4 son tal como se ha definido para la fórmula I; quadun compuesto quiral de fórmula III:

quaden la que Rc-Z- es (S) o (R)-alcanfor sulfonilo quade Y es un grupo saliente quadpara proporcionar un compuesto de fórmula IV:

quaden la que R, X y R1 - R4 son tal como se ha definido para la Formula I; y RC y Z son tal como se ha definido para la fórmula III: b) oxidar el compuesto de fórmula IV para proporcionar un exceso diastereomérico de compuesto de fórmula V:

quadla que R, X, RC, R1 - R4 y Z son tal como se ha definido para la fórmula IV y la estrella (*) se refiere a un exceso de una configuración en el átomo de azufre del grupo sulfóxido con relación a la configuración opuesta; c) si se requiere, separar los diastereómeros de fórmula V; y d) desproteger el producto de la etapa...

 


Reivindicaciones:

1. Síntesis estereoselectiva para preparar un sulfóxido de benzimidazol de fórmula I o una sal del mismo, bien como un enantiómero individual o bien en una forma enantioméricamente enriquecida:


en la que

quadR es

quadX es

quady R1 - R4 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos R1 - R4 adyacentes forman estructuras anillo que pueden ser sustituidas adicionalmente; quaden la que quadR5 y R7 son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilaquilo y fenilalcoxi; quadR6 es seleccionado de entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, nitro, fenilaquilo y fenilalcoxi; quadR8 es hidrógeno o forma una cadena alquileno junto con R7 y quadR9 y R10 son iguales o diferentes y son seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo; quadque comprende: a) hacer reaccionar un sulfuro de benzimidazol de fórmula II, o una sal del mismo:

quaden la que R, X y R1 - R4 son tal como se ha definido para la fórmula I; quadcon un compuesto quiral de fórmula III:

quaden la que RC-Z- es (S) o (R)-alcanfor sulfonilo; e Y es un grupo saliente para proporcionar un compuesto de fórmula IV:

quaden la que R, X y R1 - R4 son tal como se ha definido para la Formula I; y RC-Z- son tal como se ha definido para la fórmula III: b) oxidar el compuesto de fórmula IV para proporcionar un exceso diastereomérico de compuesto de fórmula V:

quaden la que R, X, R1 - R4 y RC-Z- son tal como se ha definido para la fórmula IV y la estrella (*) se refiere un exceso de una configuración en el átomo de azufre del grupo sulfóxido con relación a la configuración opuesta; c) si se requiere, separar los diastereómeros de fórmula V; y d) desproteger el producto de la etapa (b); o los diastereómeros separados de la etapa (c) con un ácido o una base para proporcionar un enantiómero individual o un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula I y, opcionalmente, convertir el enantiómero formado en la sal.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sal de fórmula II usada en la etapa (a) es una sal inorgánica seleccionada de entre sal de sodio o potasio.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sal de fórmula II usada en la etapa (a) es una sal inorgánica de amonio seleccionada de entre tetrabutilamonio, guanidinio y sal de tert-butilamonio.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción en la etapa (a) es llevada a cabo en un solvente seleccionado de entre el grupo que comprende acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, tert-butil acetato de metilo, formato de etilo, metanol, etanol, alcohol de isopropilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloruro de etileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dietil cetona, tert-butil metil éter, dietil éter, carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el solvente es cloruro de metileno.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (a) es llevada a cabo en presencia de una base seleccionada de entre N,N-diisopropiletilamina y trietilamina.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que Y de la fórmula III es halógeno, hidroxi o hidroxi esterificado reactivo.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el hidroxi esterificado reactivo es acetoxi o trifluoroacetoxi.

9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el halógeno es Cl, Br o I.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el halógeno es Cl.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que RC-Z- es (S)-alcanfor sulfonilo.

12. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de oxidación en la etapa (b) es llevada a cabo con un agente oxidante seleccionado de entre ácido nítrico, peróxido de nitrógeno, perácidos, perésteres, ozono, tetraóxido de dinitrógeno, yodosobenceno, N-halosuccinimida, 1-clorobenzotriazol, hipoclorito de tert-butilo, hipoclorito de sodio, complejo diazobiciclo-[2,2,2]-octano bromo, metaperiodato de sodio, dióxido de selenio, dióxido de manganeso, ácido crómico, nitrato de cerio y amonio, bromo, cloro y cloruro de sulfurilo.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el agente oxidante es seleccionado de entre ácido peracético, ácido m-cloroperbenzóico, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio y metaperiodato de sodio.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el agente oxidante es ácido m-cloro perbenzoico.

15. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de oxidación es llevada a cabo en un solvente seleccionado de entre el grupo que comprende acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, tert-butil acetato de metilo, formato de etilo, ácido acético, metanol, etanol, alcohol de isopropilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido; dioxano, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloruro de etileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dietil cetona, tert-butil metil éter, dietil éter, carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el solvente es cloruro de metileno o ácido acético.

17. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa de oxidación es llevada a cabo en presencia de un catalizador, tal como acetilacetonato de vanadio.

18. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los diastereómeros son separados en la etapa (c) mediante una técnica cromatográfica o mediante cristalización fraccionada.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que los diastereómeros son separados mediante cristalización fraccionada de preferentemente un diastereómero de una solución de una mezcla de diastereómeros.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el solvente usado en la solución es seleccionado de entre el grupo que comprende metanol, etanol, alcohol de isopropilo, propanol, tert-butanol, n-butanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dietil cetona, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, tert-butil acetato de metilo, formato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el solvente es acetona, alcohol de isopropilo o etanol.

22. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido usado en la etapa (d) es un ácido carboxílico o ácido sulfónico.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que el ácido carboxílico es ácido acético o ácido fórmico.

24. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base usada en la etapa (d) es una base amina seleccionada de entre trietil amina y N,N-diisopropiletilamina.

25. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base usada en la etapa (d) es seleccionada de entre el grupo que comprende hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcóxidos y óxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos.

26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el metal alcalino es litio, sodio o potasio.

27. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que la base es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

28. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la desprotección en la etapa (d) es llevada a cabo en un solvente seleccionado de entre alcoholes, cetonas, ésteres, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.

29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que el alcohol es metanol, alcohol de isopropilo o etanol.

30. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que es diastereómero presente en el licor madre después de la cristalización fraccionada en la etapa (c) es sometido a desprotección en la etapa (d).

31. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el diastereómero de sólido cristalizado es sometido a desprotección en la etapa (d).

32. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que la desprotección es llevada a cabo con una base.

33. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que la desprotección es llevada a cabo con una base.

34. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el sulfóxido de fórmula I o una sal del mismo, bien como un enantiómero individual o bien en una forma enantioméricamente enriquecida, preparado es el sulfóxido de cualquiera de las fórmula I(i) a I(vi) o su sal, bien como un enantiómero individual o bien una forma enantioméricamente enriquecida:


35. Procedimiento según la reivindicación 34, en el que el sulfóxido preparado es el sulfóxido de fórmula I(i) o una sal del mismo, bien como un enantiómero individual o bien una forma enantioméricamente enriquecida.

36. Procedimiento según la reivindicación 35, en el que el sulfóxido es una sal de sodio, potasio o magnesio de esomeprazol.

37. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el procedimiento de preparación de sulfóxido de fórmula I(i) como enantiómeros o enantiómeros enantioméricamente enriquecidos o una sal


de los mismos:

cuyo procedimiento comprende:

a) hacer reaccionar 5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-1H-benzimidazol o una sal del mismo con cloruro de (S)- o (R)-alcanfor sulfonilo para obtener una mezcla de 1-(S o R)-alcanfor sulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-1H-benzimidazol y 1-(S o R)-alcanforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-1H-benzimidazol; b) oxidar el compuesto formado en la etapa (a) para proporcionar exceso de diastereomérico de sulfóxidos que tienen una configuración en el átomo de azufre del grupo sulfóxido con relación a los que tiene la configuración opuesta; c) separar los diastereómeros formados en la etapa (b); y d) desproteger los diastereómeros separados con un ácido o base para proporcionar un enantiómero individual o un compuesto enantioméricamente enriquecido de (R)- o (S)-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]1-H-benzimidazol ((R)- o (S)-esomeprazol) y, opcionalmente, convertir el (R)- o (S)-esomeprazol en la sal.

38. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que la sal es sal de sodio, potasio o magnesio.

39. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que la sal es sal de magnesio.

40. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que la reacción en la etapa (a) es llevada a cabo en un solvente seleccionado de entre solventes hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y dicloruro de etileno, e hidrocarburos aromáticos.

41. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que la reacción en la etapa (a) es llevada a cabo en presencia de una base seleccionada de entre N,N-diisopropiletilamina y trietilamina.

42. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que la reacción de oxidación en la etapa (b) es llevada a cabo con un agente oxidante que es seleccionado de entre ácido nítrico, peróxido de hidrógeno, perácidos, perésteres, ozono, tetraóxido de dinitrógeno, yodosobenceno, N-halosuccinimida, 1-clorobenzotriazol, hipoclorito de tert-butilo, hipoclorito de sodio, complejo diazobiciclo-[2,2,2]-octano bromo, metaperiodato de sodio, dióxido de selenio, dióxido de manganeso, ácido crómico, nitrato de cerio y amonio, bromo, cloro y cloruro de sulfurilo.

43. Procedimiento según la reivindicación 42, en el que el agente oxidante es seleccionado de entre ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio y metaperiodato de sodio.

44. Procedimiento según la reivindicación 43, en el que el agente oxidante es ácido m-cloroperbenzoico.

45. Procedimiento según la reivindicación 42, en el que la oxidación es llevada a cabo en un solvente seleccionado de entre el grupo que comprende acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, tert-butil acetato de metilo, formato de etilo, ácido acético, metanol, etanol, alcohol de isopropilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, bicloruro de etileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dietil cetona, tert-butil metil éter, dietil éter, carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.

46. Procedimiento según la reivindicación 45, en el que el solvente es cloruro de metileno o ácido acético.

47. Procedimiento según la reivindicación 42, en el que la etapa de oxidación es llevada a cabo en presencia de un catalizador acetilacetonato de vanadio.

48. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que los diastereómeros son separados en la etapa (c) mediante una técnica cromatográfica o mediante cristalización fraccionada.

49. Procedimiento según la reivindicación 48, en el que los diastereómeros son separados mediante cristalización fraccionada de preferentemente un diastereómero de una solución de una mezcla de diastereómeros.

50. Procedimiento según la reivindicación 49, en el que el solvente usado en la solución es seleccionado de entre alcoholes, tales como metanol, etanol y alcohol de isopropilo, y cetonas, tales como acetona.

51. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que la base usada en la etapa (d) es seleccionada de entre hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos.

52. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que la base usada en la etapa (d) es trietilamina.

53. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que el cloruro de (R)-alcanfor sulfonilo es usado en la etapa (a); la oxidación en la etapa (b) es llevada a cabo usando ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, peróxido de hidrógeno o hipoclorito de sodio para proporcionar un exceso diastereomérico de 1-(R)-alcanfor sulfonil-(5- y 6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol con relación a 1-(R)-alcanfor sulfonil-(5- y 6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-benzimidazol, los diastereómeros son separados en la etapa (c) mediante cristalización fraccionada, la desprotección de 1-(R)-alcanforsulfonil-(5- y 6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol presente en el licor madre de la etapa (c) es llevada a cabo usando una base para obtener enantiómero-(S) de 5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]1 -H-benzimidazol (esomeprazol) o enantiómero-(S) enantioméricamente enriquecido y, opcionalmente, conversión en la sal.

54. Procedimiento según la reivindicación 53, en el que la cristalización fraccionada es llevada a cabo en alcohol de isopropilo.

55. Procedimiento según la reivindicación 53, en el que la mezcla de enantiómeros usada en la etapa (a) es el omeprazol racémico.

56. Sulfuros de benzimidazol de fórmula IV:


en la que R, X y R1 - R4 son tal como se han definido para la fórmula I y RC-Z- son tal como se han definido para la fórmula III, de la reivindicación 1;

con la condición de que al menos uno de entre R1 a R4 sea diferente del resto de los mismos, con la condición de que si R1 y R4 son iguales, R2 y R3 sean diferentes; o si R2 y R3 son iguales, R1 y R4 sean diferentes.

57. Compuestos según la reivindicación 56, en los que R es


R1 = R3 = R4 = H; R2 es -OCH3 y X es -CH2.

58. Compuestos según la reivindicación 56, en los que R es


en la que R5, R6 y R7 son tal como se han definido para la fórmula I, de la reivindicación 1;

R1 = R3 = R4 = H; R2 es -OCH3 y X es -CH2.

59. Compuestos según la reivindicación 56, en los que RC-Z- es (R)-alcanfor sulfonilo.


 

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