Procedimiento de síntesis enzimática del ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico o de sus ésteres y utilización en la síntesis de la ivabradina y de sus sales.

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (Ia) ópticamente puro:**Fórmula**

por esterificación enzimática enantioselectiva del ácido racémico o no ópticamente puro de fórmula

(X):**Fórmula**

con ayuda de una lipasa de Candida antarctica o de Pseudomonas fluorescens,

en una mezcla de alcohol ROH, donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y un codisolvente orgánico,

en una concentración de 5 a 500 g/l del compuesto de fórmula (X) por litro de mezcla de disolventes, con una relación E/S de 10/1 a 1/100,

a una temperatura de 25ºC a 40ºC.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13154505.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.

Inventor/es: LEFOULON, FRANCOIS, PEDRAGOSA MOREAU,SANDRINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > C12P41/00 (Procesos que utilizan enzimas o microorganismos para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D223/16 (Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > Preparación de compuestos orgánicos que contienen... > C12P7/62 (Esteres de ácidos carboxílicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos > C07C67/08 (por reacción de ácidos carboxílicos o anhídridos simétricos con el grupo hidroxilo u O-metal de compuestos orgánicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C213/08 (por reacciones que no implican la formación de grupos amino, de grupos hidroxi o de grupos hidroxi eterificados o esterificados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados... > C07C217/58 (con grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros, o el sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, unidos al mismo átomo de carbono de la cadena carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de ácidos carboxílicos o sus sales,... > C07C51/08 (a partir de nitrilos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > Preparación de compuestos orgánicos que contienen... > C12P7/40 (que contienen un grupo carboxilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/753 (de ácidos policíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos... > C07C62/34 (conteniendo grupos éter, grupos, grupos, o grupos)

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Procedimiento de síntesis enzimática del ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico o de sus ésteres y utilización en la síntesis de la ivabradina y de sus sales.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento de síntesis enzimática del ácido (7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico o de sus ásteres y utilización en la síntesis de la ivabradina y de sus sales

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis enzimática del compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

(0

donde Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6), preferentemente metilo, y a su utilización en la síntesis de ivabradina, de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino] propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5- tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.

La ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y la utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su clorhidrato.

Dicha patente describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (III), (7S)-1- (3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-N-metil-metanoamina:

H,?-0

IJ3CO

**(Ver fórmula)**

<S)

H

-N

\

CH,

m

El compuesto de fórmula (III) es un producto intermedio clave en la síntesis de la ivabradina y de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El estado anterior de la técnica divulga varios métodos de obtención del compuesto de fórmula (III).

La patente EP 0 534 859 describe la síntesis del compuesto de fórmula (III) por reducción del nitrilo racémico de fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

con BH3 en tetrahidrofurano, seguida de la adición de ácido clorhídrico, para obtener el clorhidrato de la 5 amina racémica de fórmula (V):

IIjCO

n3co

**(Ver fórmula)**

(V)

que se somete a reacción con cloroformiato de etilo para obtener el carbamato de fórmula (VI):

**(Ver fórmula)**

O

cuya reducción con UAIH4 conduce a la amina metilada racémica de fórmula (Vil):

**(Ver fórmula)**

(VII)

cuyo desdoblamiento con ayuda de ácido canforsulfónico conduce al compuesto de fórmula (III). Este método tiene el inconveniente de que sólo conduce al compuesto de fórmula (III) con un rendimiento muy bajo, del 2 al 3%, a partir del nitrilo racémico de fórmula (IV).

Este bajísimo rendimiento se debe al bajo rendimiento (del 4 al 5%) de la etapa de desdoblamiento de la 15 amina secundaria de fórmula (Vil).

La patente EP 1 598 333 describe la obtención del compuesto de fórmula (III) por desdoblamiento de la amina primaria racémica de fórmula (V) en la amina ópticamente activa de fórmula (VIII):

H3c-°yv

I _,($)

H^CO ''WNH2

(VIII)

con ayuda de ácido N-acetil-L-glutámico, y después metilación mediante la misma secuencia de reacción 20 indicada más arriba (transformación en carbamato y luego reducción).

El rendimiento de la etapa de desdoblamiento es del 39%.

La patente EP 2 166 004 describe la obtención del compuesto de fórmula (III) mediante resolución óptica del nltrllo racémico de fórmula (IV) por cromatografía qulral, para obtener el nltrilo ópticamente puro de fórmula

(IX):

HX-

°V^

(S)

H3Co'

(IX)

que se reduce con NaBH4 para obtener la amina primaria de fórmula (VIII), que a continuación se metlla mediante la misma secuencia de reacción Indicada más arriba (transformación en carbamato y luego

reducción).

El rendimiento de la etapa de desdoblamiento es del 45%.

La patente WO2011138625 describe la obtención del compuesto de fórmula (III) por hidrólisis del nitrilo 10 racémico de fórmula (IV) para obtener el ácido racémico de fórmula (X) (véase más abajo), cuyo

desdoblamiento con ayuda de una base quiral conduce al ácido ópticamente puro de fórmula (la) (véase más

abajo). A continuación, el ácido (la) se transforma en el compuesto de fórmula (III).

El problema de la presente invención consistía en acceder al compuesto de fórmula (III) mediante un procedimiento eficiente, en concreto con un buen rendimiento, en particular en la etapa de desdoblamiento.

La utilización de la biocatálisis para la obtención de moléculas qulrales parece cada vez más interesante

como alternativa a la síntesis orgánica tradicional. En efecto, la utilización de enzimas que presentan propiedades intrínsecas naturales tales como la quimio, reglo y estereoselectlvidad permite emplear las enzimas como reactivos para una química verde, respetuosa con el medio ambiente.

En el caso aquí descrito, la utilización de enzimas hidrolíticas (hidrolasas), que funcionan sin cofactores, 20 como las lipasas (EC 3.1.1.3 en la clasificación Internacional de las enzimas) o esteradas (EC 3.1.1.1), permite obtener compuestos quirales intermedios clave en la síntesis de principios activos farmacéuticos, con excesos enantioméricos elevados y buenos rendimientos.

Más específicamente, la presente Invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (la) ópticamente puro:

**(Ver fórmula)**

(la)

por esterificación enzimática enantioselectiva del ácido racémico o no ópticamente puro de fórmula (X):

**(Ver fórmula)**

(X)

con ayuda de una lipasa de Candida antárctica o de Pseudomonas fluorescens,

en una mezcla de alcohol ROH, donde R representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, y un 30 codisolvente orgánico,

en una concentración de 5 a 500 g/l, preferentemente de 100 g a 200 g del compuesto de fórmula (X) por litro de mezcla de disolventes,

con una relación E/S de 10/1 a 1/100, preferentemente de 1/5 a 1/10, a una temperatura de 25°C a 40°C.

Entre las lipasas de Candida antárctica se pueden mencionar a modo de ejemplo lipasas inmovilizadas sobre una matriz polimérica, en particular sobre resina acrílica, tales como Novozym® 435 de la sociedad Novozymes o SPRIN adsorbed CALB® de la sociedad Sprin Technologies; sobre resina de poliestireno, tales como SPRIN actiplus CALB®, SPRIN acti CALB® o SPRIN lipo CALB® de la sociedad Sprin Technologies; o sobre resina epoxi acrílica, tal como SPRIN epobond CALB® de la sociedad Sprin Technologies.

El alcohol ROH preferentemente es metanol o etanol. Los codisolventes orgánicos preferentes son acetonltrilo, tolueno, MTBE y n-heptano.

La relación preferente codisolvente orgánico/alcohol es de 8/2 a 9/1.

El esquema de la esterificación enzimática según la invención es el siguiente:

**(Ver fórmula)**

Ventajosamente, el áster de configuración (R), producto secundario de la reacción, se puede saponificar mediante la acción de una base, preferentemente KOH, DBU, trietilamina, DABCO, TBD, etóxido de sodio, metóxido de sodio o K2C03, en ácido racémico de fórmula (X) para reciclarlo en el proceso de esterificación

enzimática.

Cuando la etapa de saponificación/racemización se lleva a cabo in situ, el procedimiento según la invención 20... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (la) ópticamente puro:

h3c-o h3co

por esterificación enzimática enantioselectiva del ácido racémico o no ópticamente puro de fórmula

(X):

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(X)

con ayuda de una lipasa de Candida antárctica o de Pseudomonas fluorescens,

en una mezcla de alcohol ROH, donde R representa un grupo alqu¡lo(Ci-C6) lineal o ramificado, y un

codisolvente orgánico,

en una concentración de 5 a 500 g/l del compuesto de fórmula (X) por litro de mezcla de disolventes, con una relación E/S de 10/1 a 1/100, a una temperatura de 25°C a 40°C.

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la relación E/S es de 1/5 a 1/10.

Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el alcohol ROH es metanol y el codisolvente es acetonitrilo.

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 3, caracterizado porque la relación acetonitrilo/metanol es de 8/2 a 9/1.

Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el áster de configuración (R), producto secundario de la reacción:

**(Ver fórmula)**

s

R

se saponifica mediante la acción de una base en el ácido racémico de fórmula (X) para reciclarlo en el proceso de esterificación enzimática.

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 5, caracterizado porque la base es KOH.

Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque la etapa de saponificación/racemización se lleva a cabo in situ.

Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el ácido de fórmula (la) se aísla después de uno o más ciclos de esterificación enzimática.

9. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (Ib) ópticamente puro:

**(Ver fórmula)**

(Ib)

donde R representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,

mediante hidrólisis enzimática enantioselectiva del áster racémico o no ópticamente puro de fórmula 5 (XI):

H,C-

IÍ3C-0'

**(Ver fórmula)**

O

RO

(XI)

donde R representa un grupo alqu¡lo(Ci-C6) lineal o ramificado,

con ayuda de una lipasa de Candida antárctica o de Pseudomonas fluorescens en agua, en una solución tampón a pH = 5 a 8 o en una mezcla de disolvente orgánico y tampón a pH 5 a 8, en una 10 concentración de 1 a 200 g/l del compuesto de fórmula (XI) por litro de disolvente o mezcla de

disolventes,

con una relación E/S de 10/1 a 1/100,

a una temperatura de 25°C a 40°C,

seguida del aislamiento del áster de fórmula (Ib).

10. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 9, caracterizado porque la relación E/S es de 1/5 a

1/10.

11. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizado porque R es un grupo metilo.

12. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque la

reacción se lleva a cabo en una mezcla de acetonitrilo y tampón a pH = 7.

13. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 12, caracterizado porque la relación acetonitrilo/tampón pH = 7 es de 8/2 a 9/1.

14. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque el ácido de configuración (R):

**(Ver fórmula)**

producto secundario de la reacción,

se racemíza mediante la acción de una base, y después el ácido racémico así obtenido se alquila en el áster racémico de fórmula (XI) para reciclarlo en el proceso de hidrólisis enzimática.

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 14, caracterizado porque el ácido de configuración (R) se racemiza mediante la acción de KOH en caliente.

16. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque el ácido de configuración (R), producto secundario de la reacción:

**(Ver fórmula)**

primero se alquila y después el áster de configuración (R) así obtenido se racemiza mediante la 5 acción de una base para reciclarlo en el proceso de hidrólisis enzlmátlca.

17. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 16, caracterizado porque el áster de configuración (R) se racemiza mediante la acción del DBU en caliente o de KOH a temperatura ambiente.

18. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

(III)

a partir del nitrilo de fórmula (IV):

H,C

h3cO

N

(IV)

que se hidroliza en el ácido racémico de fórmula (X):

**(Ver fórmula)**

(X)

cuya esterificación enzimática según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 conduce al ácido ópticamente puro de fórmula (la):

**(Ver fórmula)**

da)

que a continuación se transforma en la amida ópticamente pura de fórmula (XII):

19.

**(Ver fórmula)**

cuya reducción conduce al compuesto de fórmula (III). Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

a partir del nitrilo de fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

que se hidroliza en el ácido racémico de fórmula (X):

**(Ver fórmula)**

después se alquila en el éster racémico de fórmula (XI):

**(Ver fórmula)**

donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

cuya hidrólisis enzimática según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17 conduce al éster ópticamente puro de fórmula (Ib):

(S)

H,CO'

"r

o

RO

(Ib)

donde R representa un grupo alqu¡lo(Ci-C6) lineal o ramificado, que se transforma en la amida ópticamente pura de fórmula (XII):

**(Ver fórmula)**

(XII)

cuya reducción conduce al compuesto de fórmula (III).

20. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque la reducción del compuesto de fórmula (XII) en el compuesto de fórmula (III) se efectúa con BH3, NaBhU o UAIH4.

21. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque a

continuación el compuesto de fórmula (III) bien se acopla con un compuesto de fórmula (XIII):

**(Ver fórmula)**

(Xilí)

donde X representa un átomo de halógeno,

bien se somete a una reacción de aminación reductora con un compuesto de fórmula (XIV) en presencia de un agente reductor:

**(Ver fórmula)**

(XÍV)

donde R2 representa un grupo elegido entre CHO y CHR3R4,

donde R3 y R4 representan en cada caso un grupo alcoxi(Ci-Ce) lineal o ramificado o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,

para obtener ivabradina, que a continuación se transforma en una sal de adición a un ácido 20 farmacéuticamente aceptable, estando dicha sal en forma anhidra o hidratada.

22. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 21, caracterizado porque X es un átomo de yodo.

23. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) se incorpora en la reacción de aminación reductora en forma de su clorhidrato para obtener la ivabradina en forma de clorhidrato.

Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 21 o 23, caracterizado porque la reacción de aminación reductora con un compuesto de fórmula (XIV) se efectúa en presencia de hidrógeno catalizado por paladio sobre carbono.

Ácido racémico Éster racémico

f

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Figura 1 - mezcla racémica

Ácido S '

**(Ver fórmula)**

RT (mi]]}

Alea (%}

<5.3 J

1.32

7.03

4B.KA

13.21

49.06

17-61

0.76

Figura 2 - Esterificación enzimática después de 48 h