Síntesis de Aliskiren.

Un proceso para la preparación de Aliskiren o sus sales farmacéuticamente aceptables que comprende las etapas de:

a) convertir el grupo ciano de un compuesto de la Fórmula-III en un grupo amida para dar un compuesto de la Fórmula-IV;**Fórmula**

en donde R1 y R2 son independientemente entre ellos H, C1-C6alquilo, C1-C6 halógeno alquilo, C1-C6alcoxi, C1-C6alcoxi-C1-C6alquilo, o C1-C6 alcoxi-C1-C6alquiloxi, R3 es C1-C6 alquilo y R4 es C1-C6alquilo,

b) reducir el grupo azida del compuesto de la Fórmula-IV para formar un grupo amina y aislar el compuesto de la Fórmula-Ia; y**Fórmula**

c) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula-Ia en una sal farmacéuticamente aceptable.

Síntesis de Aliskiren

La presente invención se relaciona con proceso nuevo para la preparación del inhibidor de renina Aliskiren o sus derivados, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Antecedentes de la invención

Se desarrolló el Aliskiren, (2S, 4S, 5S, 7S)-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2,7-diisopropil-8-[4-metoxi- 3-(3-metoxipropoxi)fenill] octanamida que tiene la Fórmula-I, un nuevo hipertensivo que interfiere con el sistema de la renina-angiotensina al inicio de la biosíntesis de la angiotensina II.

Fórmula I

El aliskiren se comercializa por Novartis como TEKTURNA® en forma de su sal de hemifumarato en una formulación de una vez al día. Más recientemente el aliskiren se formula además como combinación con otros IFA.

La patente de los EE.UU. núm. 5,559,111 describe el Aliskiren y los compuestos relacionados junto con los diferentes enfoques para la síntesis de Aliskiren.

Además las US 7132569, US 7978, US 673798 y US 68769 reivindican nuevos intermediarios usados en la preparación de Aliskiren y el proceso para la preparación de Aliskiren, los cuales se incorporan en la presente como referencia.

Ya que el compuesto comprende, 4 átomos de carbono quirales, la síntesis del compuesto enantioméricamente puro es muy exigente. Por lo tanto, se necesitan nuevas vías de síntesis para la preparación de aliskiren.

La presente invención proporciona nuevos intermediarios usados en la preparación de Aliskiren y el proceso para la preparación de Aliskiren.

Objetivo y resumen de la invención

El principal objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso nuevo para la preparación de Aliskiren, (2S,4S,5S,7S)-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2,7-diisopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenill] octanamida o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo intermediario del compuesto de la Fórmula-lll usado en la preparación de Aliskiren.

En un aspecto la presente invención proporciona, un proceso nuevo para la preparación del inhibidor de renina del compuesto de la Fórmula-la que comprende las etapas de:

a) reaccionar el compuesto de la Fórmula-ll, con un compuesto ciano 3-Amino-2,2-dimetil-propionitrilo

o

'IR4

Fórmula II

en donde Ri y R2 son independientemente entre ellos H, Ci-C6alquilo, CrC6 halógeno alquilo, Ci-C6alcoxi, Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo, o Ci-C6 alcoxi-Ci-C6alquiloxi, R3 es Ci-C6 alquilo, R4 es Ci-Ce alquilo, para formar un compuesto de la Fórmula-I11,

b) convertir el grupo ciano del compuesto de la Fórmula-I11 en el grupo amida para dar el compuesto de la Fórmula-IV

NH2

c) reducir el grupo azida del compuesto de la Fórmula-IV para formar el grupo amina y aislar el compuesto de la Fórmula-la; y

d) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula-la en sales farmacéuticamente aceptables. Descripción detallada de la invención

La presente invención se relaciona con un proceso nuevo para la preparación de los inhibidores de renina como Aliskiren o sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se relaciona además con nuevos intermediarios usados en la preparación de Aliskiren o sus sales farmacéuticamente aceptables.

El principal aspecto de la presente invención proporciona, un proceso nuevo para la preparación del inhibidor de renina del compuesto de la Fórmula-la que comprende las etapas de:

a) reaccionar el compuesto de la Fórmula-ll, con un compuesto ciano 3-amino-2,2-dimetil-propionitrilo

en donde Ri y R2 son independientemente entre ellos H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halógeno alquilo, CrC6alcoxi, CrC6 alcoxi-Ci-C6 alquilo, o Ci-C6 alcoxi-Ci-C6 alquiloxi, R3 es Ci-C6 alquilo, R4 es Ci-C6 alquilo, para formar un compuesto de la Fórmula-III,

b) convertir el grupo ciano del compuesto de la Fórmula-I11 en el grupo amida para dar el compuesto de la Fórmula-IV;

c) reducir el grupo azida del compuesto de la Fórmula-IV para formar el grupo amina y aislar el compuesto de la Fórmula-la; y

d) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula-la en sales farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad, el compuesto inhibidor de renina obtenido de la Fórmula-la es Aliskiren de la Fórmula-I, en donde Ri es (CFl2)3CFl3, F¡2 es OCFI3, F¡3 y F¡4 son grupos isopropilo.

En la literatura, el Aliskiren se preparó por aminolisis del intermedio de lactona con una amina seguido por la reducción para obtener la porción 5,4-amlno alcohol. La aminolisis de la lactona ha sido llevada a cabo con 3-amino- 2,2-dimetilpropionamida. Se ha descrito en la literatura de que esta reacción de aminolisis se realiza mejor pura con un disolvente usando un exceso de 3-amino-2,2-dlmet¡lprop¡onam¡da. Se ha sugerido que esta reacción de aminolisis puede ser completada solamente si la amida utiliza 5 moles equivalentes con respecto a la lactona. También se ha descrito que la aminolisis se puede completar en un tiempo razonable si la reacción se lleva a cabo a temperaturas más altas de aproximadamente 9-1 °C. Se describe en la literatura de que esta reacción de aminolisis es una reacción reversible y el equilibrio de la reacción puede ser sólo desplazado a la derecha si se utiliza más cantidad de la amina. Por lo tanto, para tener un procedimiento ¡ndustrlalmente/comercialmente viable para la producción de aliskiren es imperativo tener una condición de reacción donde esta aminolisis se pueda llevar a cabo en un tiempo razonable a temperatura comparativamente baja junto con un proceso de recuperación simple para la 3-amino-2,2- dimetilpropionamida sin reaccionar. El 3-amino-2,2-dimetil-propionitrilo que es un líquido a temperatura ambiente a diferencia de la 3-amino-2,2-dimetilpropionam¡da que es sólida usando el 3-am¡no-2,2-dimetil-propionitrilo para la reacción de aminolisis en una condición puro da una masa de reacción homogénea uniforme que causa el mezclado eficaz de los dos reactivos y por lo tanto una reacción más rápida, mejor. Además, el 3-amino-2,2-dimetil-propionitrilo que es un líquido con poca solubilidad en agua comparado con la 3-amino-2,2-dimet¡lprop¡onamida su recuperación después de la reacción del sistema de reacción por tratamiento ácido base es mucho más fácil y eficaz. Hay como resultado una recuperación casi cuantitativa del 3-amino-2,2-dimetil-propion¡tr¡lo que no ha reaccionado/sin usar. Adicionalmente, el 3-amino-2,2-dimetil-propionitrilo que tiene un punto de ebullición inferior es fácil de purificar por destilación durante la preparación/recuperación.

En correspondencia el compuesto de la Fórmula-lll se prepara por la reacción del compuesto de la Fórmula-ll con 3- Amino-2,2-dimetil-propionitrilo opcionalmente en presencia de una base. La base usada en esta etapa puede ser una base orgánica o inorgánica, preferentemente una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, etc., con mayor preferencia trietilamina.

En una modalidad adicional el grupo ciano del compuesto de la Fórmula-lll se convierte en el grupo amida en presencia de una base y un agente de oxidación como el peróxido de hidrógeno. La base usada aquí puede ser una base orgánica o inorgánica, preferentemente una base inorgánica tales como carbonates, bicarbonatos, hidróxidos de metal alcalinotérreo etc., con mayor preferencia hidróxido de sodio.

El compuesto amida de la Fórmula-IV se convierte en Aliskiren del compuesto de la Fórmula-I al reducir el compuesto de la Fórmula-IV. El proceso comprende reducir el grupo azida del compuesto de la Fórmula-IV en presencia de solventes alcohólicos y aislar el Aliskiren o sus sales farmacéuticamente aceptables.

PD/C

Solventes alcohólicos

En una modalidad, la reducción del compuesto de la Fórmula-IV se lleva a cabo en presencia del catalizador de paladio.

En una modalidad adicional, los solventes alcohólicos usados en la reducción del intermediario de azida se selecciona de etanol, metanol e isopropanol, preferentemente metanol y etanol.

Los procesos de la técnica anterior involucra el uso de terc-butil metil éter como un solvente en la reducción del intermediario de azida. El rendimiento obtenido por este proceso es bajo.

En una modalidad adicional, el compuesto de lactona de la Fórmula-ll se prepara por los métodos convencionales de la técnica anterior por ejemplo descritos en US 7978.

El compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de Aliskiren o sus sales farmacéuticamente aceptables que comprende las etapas de:

a) convertir el grupo ciano de un compuesto de la Fórmula-III en un grupo amida para dar un compuesto de la Fórmula-IV;

en donde Ri y R2 son independientemente entre ellos H, Ci-C6alquilo, CrC6 halógeno alquilo, CrCealcoxi, Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo, o C1-C6 alcoxi-CrCealquiloxi, R3 es Ci-C6 alquilo y R4 es Ci-C6alquilo,

b) reducir el grupo azida del compuesto de la Fórmula-IV para formar un grupo amina y aislar el compuesto de la Fórmula-la; y

c) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula-la en una sal farmacéuticamente aceptable.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula-lll se prepara al reaccionar un compuesto de la Fórmula-ll, con 3-Amino-2,2-dimetil-propionitrilo

O

en donde Fh y R2 son independientemente entre ellos H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halógeno alquilo, Ci- Cealcoxl, Ci-C6alcox¡-Ci-C6alqu¡lo, o Ci-Ce alcoxi-Ci-C6alquiloxi, R3 es Ci-Ce alquilo, R4 es C1-C6 alquilo.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reducción del grupo azida del compuesto de la

Fórmula-IV se lleva a cabo al usar Pd/C.

El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reducción del grupo azida del compuesto de la Fórmula-IV se lleva a cabo en presencia de un solvente alcohólico.

El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el solvente alcohólico usado en la reducción del grupo azida del compuesto de la Fórmula-IV se selecciona de etanol, metanol e isopropanol.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de la Fórmula-ll se prepara a partir 3 del compuesto de la Fórmula-V.

4.

7.

«6

en donde Ri y R2 son independientemente entre ellos H, Ci-Ce alquilo, C1-C6 halógeno alquilo, Ci- C6alcoxi, Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo, o Ci-C6 alcoxi-Ci-C6alquiloxi, R3 es Ci-C6 alquilo, R4 es Ci-C6 alquilo, R6 es Ci-C6 alquil y R7 es Ci-C6 alquil o CrCe alcoxi.

El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de la Fórmula-V se purifica por destilación fraccionada.

8.

Un compuesto de la Fórmula-I11

en donde Ri y R2 son independientemente entre ellos H, C1-C6 alquilo, C1-C6 halógeno alquilo, Ci- C6alcoxi, C1-C6alcoxi-C1-C6alquilo, o C1-C6 alcoxi-C1-C6alquiloxi, R3 es C1-C6 alquilo, y R4 es C1-C6alquilo.

9. Uso de un compuesto de la Fórmula-111 en la preparación de Aliskiren o sales farmacéuticamente aceptables de este.

1. Un compuesto de la Fórmula-A1