SÍNTESIS DE ACILAMINOALQUENILENO AMIDAS ÚTILES COMO ANTAGONISTAS DE SUSTANCIA P.
Un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I o un solvato o hidrato de los mismos,
donde R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; R 1 es hidrógeno o alquilo C1-C7; R 2 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; R 3 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, o R 3 es naftilo, 1H-indol -3-ilo o 1- alquilo C1-C7-indol- 3-ilo; y R 5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-on-3-ilo, el proceso comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R 1 , R 2 , R 3 y R 5 son como se define en esta reivindicación anterior y T es un grupo protector BOC, en donde BOC es t-butoxicarbonilo, con una base para formar un compuesto de la fórmula III donde R 1 , R 2 , R 3 y R 5 se definen en esta reivindicación anterior; y (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III donde R 1 , R 2 , R 3 y R 5 son como se define en esta reivindicación anterior con un compuesto de la fórmula IV donde R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, y X es halo, en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula I, y sodio. (c) opcionalmente, formar un solvato deseado o hidrato del mismo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/003213.
Solicitante: NOVARTIS AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.
Inventor/es: PORTMANN, ROBERT.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 11 de Abril de 2007.
Clasificación PCT:
- A61K31/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
- A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- C07D223/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 223/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Esta invención se relaciona con la preparación de compuestos orgánicos, particularmente un derivado de acilaminoalquileno amida de antagonista de sustancia P.
Más específicamente, la presente invención se relaciona con un proceso para preparar los compuestos de la 5 fórmula I
o un solvato o hidrato de los mismos, donde
R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; 10
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C7;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7;
R3 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, o R3 es naftilo, 1H-indol -3-ilo o 1- alquilo C1-C7-indol-3 15 -ilo; y
R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan- 2-on-3-ilo.
Los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de un número de afecciones asociadas con sustancia P y neurocinina.
La N-[(E)- (R)-1-(3,4-Dicloro-bencil)- 3-((R)- 2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil] -N-metil- 3,5-bis- trifluorometil- 20 benzamida es un compuesto particularmente preferido de la fórmula 1. Se conoce como N-[(R,R)- (E)-1-(3,4-diclorobencil)- 3-(2-oxoazepan-3-il)-carbamoil] -alil-N-metil-3,5-bis (trifluorometil)- benzamida y N-[(R)-epsilon- caprolactam-3-il] -amida de ácido (4R)-4- [N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)- amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2- enoico y tiene la estructura química de la fórmula A
25
El compuesto de la fórmula A, especialmente el hemihidrato del mismo, es útil en el tratamiento de trastornos de motilidad funcionales de las vísceras, tales como síndrome del intestino irritable o dispepsia funcional, especialmente síndrome del intestino irritable con predominante diarrea.
Se pueden preparar los compuestos de la fórmula I utilizando el proceso descrito en la solicitud de patente internacional WO 98/07694. 30
Sin embargo la presente invención se relaciona con un proceso mejorado para preparar los compuestos de la fórmula I y solvatos e hidratos de los mismos, especialmente N-[(R)-epsilon- caprolactam-3-il] –amida de ácido (4R)-4- [N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino] -4-(3,4-diclorobencil)- but-2- enoico, con altos niveles de seguridad, higiene y facilidad de manejo. También se facilita el logro de buenos rendimientos en una escala de producción.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar los compuestos de la 35 fórmula I
o un solvato o hidrato de los mismos, donde
R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno; alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C7; 5
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7;
R3 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, o R3 es naftilo, 1H-indol -3-ilo o 1- alquilo C1-C7-indol -3-ilo; y 10
R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo, el proceso comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC, con una base 15 para formar un compuesto de la fórmula III
donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente; y
(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente con un compuesto de la fórmula IV 20
donde R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, y X es halo, en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula I, y
(c) opcionalmente, formar un solvato deseado o hidrato del mismo. 25
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I
o un solvato o hidrato de los mismos, donde
R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C7;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; 5
R3 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, o R3 es naftilo, 1H-indol -3-ilo o 1- alquilo C1-C7-indol-3-ilo; y
R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo;
el proceso comprende las etapas de: 10
(i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC con 2.2-dimetil- [1,3] dioxano-4,6- diona en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula VI
15
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC;
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector Boc con metanol para dar un compuesto de la fórmula VII
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC; 20
(iii) reducir el compuesto de la fórmula VII donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC para formar un compuesto de la fórmula VIII
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC;
(iv) hidrolizar el compuesto de la fórmula VIII donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es 25 un grupo protector BOC para dar el ácido carboxílico correspondiente de la fórmula IX
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC;
(v) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IX donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC con un compuesto de la fórmula X
H2N-R5 X 5
donde R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo para formar un compuesto de la fórmula II
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC y R5 es cicloalquilo C3-C8, Dazacicloheptan- 2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo; 10
(vi) opcionalmente, purificar el compuesto de la fórmula II donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC;
(vii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC, con una base para formar un compuesto de la fórmula III
15
donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente;
(viii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IV
...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I
o un solvato o hidrato de los mismos, donde
R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste 5 de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C7;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7;
R3 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste 10 de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, o R3 es naftilo, 1H-indol -3-ilo o 1- alquilo C1-C7-indol- 3-ilo; y
R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-on-3-ilo,
el proceso comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II 15
donde R1, R2, R3 y R5 son como se define en esta reivindicación anterior y T es un grupo protector BOC, en donde BOC es t-butoxicarbonilo, con una base para formar un compuesto de la fórmula III
donde R1, R2, R3 y R5 se definen en esta reivindicación anterior; y 20
(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III donde R1, R2, R3 y R5 son como se define en esta reivindicación anterior con un compuesto de la fórmula IV
donde R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, y X es halo, en la presencia de una base para 25 formar un compuesto de la fórmula I, y
(c) opcionalmente, formar un solvato deseado o hidrato del mismo.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la base utilizada en la etapa (a) es etóxido de sodio.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde el compuesto de la fórmula II donde R1, R2, R3, R5 y T son como se define en la reivindicación 1 se prepara mediante las etapas de:
(i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC con 2.2-dimetil- 5 [1,3] dioxano- 4,6- diona en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula VI
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC;
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC con metanol para dar un compuesto de la fórmula VII 10
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC;
(iii) reducir el compuesto de la fórmula VII donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC para formar un compuesto de la fórmula VIII
15
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC;
(iv) hidrolizar el compuesto de la fórmula VIII donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC para dar el ácido carboxílico correspondiente de la fórmula IX
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es grupo protector BOC; y 20
(v) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IX donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC con un compuesto de la fórmula X
donde R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo.
4. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde el compuesto de la fórmula I es hemihidrato de N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il] -amida de ácido (4R)-4- [N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil- benzoil)- amino]-4- (3,4-diclorobencil)-but-2-enoico.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar los compuestos de la fórmula I como se 5 reivindica en la reivindicación 1, el proceso comprende las etapas de:
(i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC con 2.2-dimetil- [1,3] dioxano- 4,6- diona en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula VI 10
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC;
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC con metanol para dar un compuesto de la fórmula VII
15
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC;
(iii) reducir el compuesto de la fórmula VII donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC para formar un compuesto de la fórmula VIII
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC; 20
(iv) hidrolizar el compuesto de la fórmula VIII donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC para dar el ácido carboxílico correspondiente de la fórmula IX
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC;
(v) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IX donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC con un compuesto de la fórmula X
H2N-R5 X
donde R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo para formar un compuesto de la fórmula II 5
donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC y R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan- 2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo;
(vi) opcionalmente, purificar el compuesto de la fórmula II donde R1 R2, R3 y R5 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC; 10
(vii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II donde R1, R2, R3 y R5 son como se define en la reivindicación 1 y T es un grupo protector BOC, con una base para formar un compuesto de la fórmula III
donde R1, R2, R3 y R5 son como se define en la reivindicación 1;
(viii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III donde R1, R2, R3 y R5 son como se define en la 15 reivindicación 1 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IV
donde R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, y X es halo, en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula I donde R, R1, R2, R3 y R5 son como se define en la reivindicación 1; y 20
(ix) opcionalmente, formar un solvato o hidrato deseado.
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