SENSIBILIZACIÓN DE CÉLULAS NEOPLÁSICAS RESISTENTES A AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS CON REOVIRUS.

El uso de una cantidad eficaz de un reovirus y una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico para la preparación de una composición farmacéutica para sensibilizar una célula neoplásica refractaria a dicho agente quimioterapéutico

Sensibilización de células neoplásicas resistentes a agentes quimioterapéuticos con reovirus CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención hace referencia a un método para aumentar la sensibilidad de las células neoplásicas a agentes quimioterapéuticos usando reovirus, y a un método para tratar trastornos proliferativos con reovirus y agentes quimioterapéuticos. REFERENCIAS Patente de Estados Unidos Nº 6.136.307. Documento WO 94/18992, publicado el 1 de septiembre de 1994. Documento WO 94/25627, publicado el 10 de noviembre de 1994. Documento WO 99/18799, publicado el 22 de abril de 1999. Andreansky. S.A., et al., "The application of genetically engineered herpes simplex viruses to the treatment of experimental brain tumors", Proc. Natl. Acad. Sci. 93(21): 11313-11318 (1996). Bar-Eli, N., et al., "preferential cytotoxic effect of Newcastle disease virus on lymphoma cells", J. Cancer Res. Clin. Oncol. 122: 409-415 (1996). 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Cada una de estas terapias está sometida a limitaciones que aún no han sido superadas, por lo que continúa la búsqueda de mejores terapias. Un problema significativo de la quimioterapia es que los tumores pueden desarrollar resistencia a los fármacos. Por ejemplo, un fármaco puede ser muy eficaz cuando se introduce por primera vez en el paciente, eliminando las células tumorales y reduciendo el tamaño del tumor de modo que el paciente vaya en remisión. Sin embargo, el tumor puede volver a crecer después de un periodo de tiempo, y esta vez el mismo fármaco ya no es eficaz para eliminar las células tumorales que han vuelto a crecer. Se cree que este fenómeno de resistencia progresiva al fármaco se debe a una pequeña población de células resistentes al fármaco del tumor que sobrevive al tratamiento inicial con el fármaco mientras que se elimina la mayoría del tumor. Estas células resistentes vuelven a crecer posteriormente para formar un tumor que consta esencialmente sólo de células resistentes al fármaco. Inicialmente se propuso como solución el tratamiento con una combinación de fármacos, dada la baja probabilidad de que se dieran espontáneamente mutaciones que condujeran a dos o más vías de resistencia a fármacos diferentes en la misma célula (DeVita. Jr., 1983). Sin embargo, se ha descubierto que las células que son resistentes a un fármaco a menudo son resistentes a múltiples fármacos, incluyendo fármacos estructuralmente no relacionados que son capaces de eliminar células tumorales por diferentes vías. Por lo tanto, una terapia de combinación de fármacos no resuelve el problema. Aunque los mecanismos no están completamente claros, el mecanismo mejor documentado y clínicamente relevante de la resistencia a múltiples fármacos de las células tumorales está correlacionado con la expresión de la glicoproteína P, el producto del gen MDR1. La glicoproteína P es una bomba de flujo de amplia especificidad localizada en la membrana celular, y funciona disminuyendo la acumulación intracelular de muchos fármacos citotóxicos lipófilos, incluyendo algunos agentes antineoplásicos ampliamente usados tales como antraciclinas, alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, actinomicina D y taxol, volviendo de este modo a las células resistentes a estos fármacos (Pastan et al., 1991). Además de MDR1, se ha descubierto otro transportador de fármacos pleiotrópico (Grant et al., 1994). Esta proteína, denominada proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP), ha demostrado conferir un patrón de resistencia a fármacos citotóxicos, particularmente fármacos quimioterapéuticos, similar al transportador de la glicoproteína P codificado por el gen MDR1. Posteriormente, se ha descubierto una cantidad creciente de proteínas relacionadas con MRP (Borst et al., 2000). Cada una puede tener una especificidad de fármaco diferente, pero las funciones fisiológicas no son completamente conocidas. Por lo tanto, las causas de la resistencia a fármacos no están completamente comprendidas y sigue existiendo la necesidad de métodos para superar la resistencia a fármacos para tratar los tumores de forma más eficaz. SUMARIO DE LA INVENCIÓN ES 2 367 768 T3 La presente invención se refiere a un método para sensibilizar células resistentes a fármacos a agentes quimioterapéuticos mediante el uso de reovirus. Los reovirus se han descubierto recientemente como un agente antineoplásico selectivo que elimina células neoplásicas ras-activadas pero no células normales, debido a la replicación selectiva del reovirus en células con una vía ras activada (patente de Estados Unidos Nº 6.136.307; Coffey et al., 1998; Strong et al., 1998). Inesperadamente, se descubrió posteriormente en la presente invención que los reovirus aumentaban también la sensibilidad de las células a agentes quimioterapéuticos. Así, un tumor que era refractario al cisplatino se trató con una combinación de cisplatino y reovirus, y los resultados indicaron que la combinación era más eficaz que el reovirus solo. Como el cisplatino no tenía efecto sobre el tumor cuando se administraba en... [Seguir leyendo]

1. El uso de una cantidad eficaz de un reovirus y una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico para la preparación de una composición farmacéutica para sensibilizar una célula neoplásica refractaria a dicho agente quimioterapéutico. 2. El uso de una cantidad eficaz de un reovirus y una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico para la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto portador de un trastorno proliferativo, donde dicho sujeto tiene células neoplásicas que son refractarias a dicho agente quimioterapéutico, por lo cual la composición farmacéutica tiene que administrarse en condiciones que provoquen la infección de las células neoplásicas por el reovirus. 3. El uso de la reivindicación 2, en el que el trastorno proliferativo es un tumor sólido, un tumor hematopoyético o un tumor metastásico. 4. El uso de la reivindicación 3, en el que el tumor sólido se selecciona entre el grupo compuesto por cáncer pulmonar, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer suprarrenal, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de mama y cáncer del sistema nervioso central y periférico. 5. El uso de la reivindicación 3 ó 4, en el que el reovirus tiene que administrarse en o cerca del tumor sólido. 6. El uso de la reivindicación 2, en el que el reovirus tiene que administrarse por vía sistémica. 7. El uso de la reivindicación 3, en el que el tumor hematopoyético se selecciona del grupo compuesto por linfomas y leucemias. 8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el reovirus tiene que administrarse antes de la administración del agente quimioterapéutico o de forma concurrente con el agente quimioterapéutico. 9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la célula neoplásica está localizada en un mamífero, o el sujeto es un mamífero. 10. El uso de la reivindicación 9, en el que el mamífero se selecciona entre el grupo compuesto por perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, caballos, cerdos, seres humanos y primates no humanos. 11. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo compuesto por 5-fluorouracilo, mitomicina C, metotrexato, hidroxiurea, ciclofosfamida, dacarbazina, mitoxantrona, antraciclinas, carboplatino, cisplatino, taxol, taxotere, tamoxifeno, anti-estrógenos, e interferones. 12. El uso de la reivindicación 11, en el que el agente quimioterapéutico es cisplatino. 13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el reovirus es un reovirus de mamíferos. 14. El uso de la reivindicación 13, en el que el reovirus de mamíferos es un reovirus humano. 15. El uso de la reivindicación 14, en el que el reovirus de seres humanos es un reovirus de serotipo 3. 16. El uso de la reivindicación 15, en el que el reovirus de serotipo 3 es un reovirus de la cepa Dearing. 11 17. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el reovirus es un reovirus recombinante. 18. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el reovirus tiene que administrarse en dosis múltiples. ES 2 367 768 T3 19. El uso de la reivindicación 18, en el que el reovirus tiene que administrarse en múltiples dosis antes de la administración del agente quimioterapéutico. 12 ES 2 367 768 T3 13