SALES DE PIRIDAZINO[2,3-a]PIRROLO[2,1-c]QUINOXALINIO PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES POR LEISHMANIA Y ENFERMEDADES EN LAS QUE ESTÁ IMPLICADA LA PROTEÍNA TIROSINA FOSFATASA 1B.

Esta invención está relacionada con nuevos compuestos de Fórmula I, con métodos para prepararlos, con el uso de los mismos como inhibidores del crecimiento del parásito Leishmania y/o como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa 1B

(PTP1B), con el uso de los intermedios que conducen a dichos compuestos para preparar un inhibidor del crecimiento del parásito de Leishmania y/o un inhibidor de PTP1B comprendido por dicha Fórmula, y con el uso de las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por la infección por el parásito Leishmania y/o de las enfermedades en las que la PTP1B está implicada en la patogénesis.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201331052.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE ALCALA..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: ALAJARIN FERRANDEZ,RAMON, ALVAREZ-BUILLA GOMEZ,JULIO, DIEZ MARQUES,MARIA LUISA, RODRIGUEZ PUYOL,DIEGO, RODRIGUEZ PUYOL,MANUEL, VAQUERO LOPEZ,JUAN JOSE, JIMENEZ RUIZ,ANTONIO, MORENO MATEOS,DAVID, GRIERA MERINO,Mercedes, SÁNCHEZ ALONSO,Patricia, GUTIERREZ VIÑAS,Kilian.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4985 (Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/14 (Sistemas orto-condensados)
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SALES DE PIRIDAZINO[2,3-a]PIRROLO[2,1-c]QUINOXALINIO PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES POR LEISHMANIA Y ENFERMEDADES EN LAS QUE ESTÁ IMPLICADA LA PROTEÍNA TIROSINA FOSFATASA 1B.

Fragmento de la descripción:

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención está relacionada con el campo de la síntesis química de compuestos que tienen estructuras de sales piridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxalinio que son bioactivos contra el parásito Leishmania y que se comportan como inhibidores de PTP1B.

ESTADO DE LA TECNICA

Los parásitos del género Leishmania deben su nombre a W.B. Leishman, quién desarrolló las primeras técnicas de detección de los parásitos en 1901. Este parásito es el causante de la leishmaniasis, una enfermedad presente en 22 países de América y 66 naciones del viejo mundo, con especial incidencia en Asia Sur-oriental, África Oriental y Brasil. En Europa es posible encontrar casos de infección en humanos en 16 países, entre los cuales destacan Francia, Italia, Grecia, Malta, España y Portugal. La enfermedad presenta diversas manifestaciones que, en su mayoría, dependen de la especie causante de la infección. La mayor parte de los casos corresponden a la forma cutánea, que afecta a la piel de los pacientes, siendo responsable de severas desfiguraciones. Sin embargo, los casos más relevantes desde el punto de vista de la salud corresponden a la forma visceral de la enfermedad (LV), que causa miles de muertes al año.

Aproximadamente el 60% de los casos de LV, también conocida como Kala-azar, ocurren en el subcontinente indio (Bangladesh, India y Nepal), principalmente entre la población más pobre de las áreas rurales. El resto de los casos se localizan en África oriental (Etiopía, Kenia y Sudán) y en Brasil. La LV es causada por dos especies diferentes, L. donovani y L. infantum, cada una de ellas con una distribución geográfica propia. L infantum infecta principalmente a niños e individuos inmuno-suprimidos, mientras que L.

donovani infecta a individuos de todas las edades. Se estima que cada año se producen unas 50.000 muertes a causa de esta enfermedad y se registran 500.000 nuevos casos. Entre las enfermedades causadas por parásitos, esta tasa de muerte es sólo superada por la malaria.

El perro es el principal reservorio de las especies causantes de LV. Existen evidencias que demuestran una disminución de la incidencia de la enfermedad, tanto en perros como en niños, como consecuencia de un amplio análisis serológico de la población de perros y la posterior eliminación de los animales infectados. Sin embargo, esta estrategia de control es considerada como poco aceptable y serían deseables otras medidas conducentes al control de la enfermedad en éstos animales. Datos recientes muestran una incidencia muy elevada de la infección en perros domésticos de los países de la cuenca mediterránea, considerándose de hecho una de las enfermedades más frecuentes y letales entre estos animales (Solano-Gallego, L., P. Morell, et al. 2001. J. Clin. Microbiol. 39: 560-3).

El tratamiento de la LV está basado en el empleo de fármacos anti-Leishmania y en un agresivo control de cualquier infección bacteriana o parasitaria concomitante, de posibles anemias, hipovolemia y malnutrición. Los antimoniales pentavalentes estibogluconato sódico y antimoniato de meglumina han constituido la primera línea de tratamiento en muchas áreas del planeta durante más de 70 años. Los antimoniales son fármacos tóxicos con frecuentes efectos adversos tales como arritmias cardíacas, y pancreatitis agudas. Los pacientes con edades menores de 2 años o superiores a los 45 con la enfermedad avanzada y/o con malnutrición severa presentan un elevado riesgo de muerte durante la terapia con antimoniales como consecuencia de su elevada citotoxicidad, lentitud de acción y/o complicaciones de la enfermedad (Chappuis, F., S. Sundar, et al. 2007. Nat. Rev. Microbiol. 5(11): 873-82).

El tratamiento con Anfotericina B convencional ha reemplazado a los antimoniales en el tratamiento de la LV en algunas áreas, en las que la tasa de fallo de los antimoniales supera el 60%. Fiebre, escalofríos y rigor son efectos casi universales del tratamiento con Anfotericina B convencional y no es extraño encontrar efectos adversos con grave riesgo para la vida como la caída de la concentración de potasio en sangre, nefrotoxicidad e incluso choques anafilácticos tras la primera dosis. Además, este fármaco es costoso y

su régimen de administración es complicado (15 infusiones lentas en días alternos) (Chappuis, F., S. Sundar, et al. 2007. Nat. Rev. Microbiol. 5(11): 873-82).

A pesar de la existencia de algunas alternativas a estos tratamientos, como es el caso de la anfotericina B liposomal, la miltefosina (un fármaco originalmente desarrollado como anti-tumoral), la paramomicina (antibiótico aminoglicosídico), y la Sitamaquina (8- aminoquinolina), existe todavía una gran necesidad de avanzar en la investigación y desarrollo de nuevos fármacos que mejoren el repertorio de estrategias disponibles para el control de la enfermedad.

La diabetes mellitus es un problema de salud importante y creciente en el mundo (Yach, D., et al. Nat. Med. 2006, 12, 62-6). La diabetes mellitus tipo 2 (diabetes tipo 2), también conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina, es un trastorno heterogéneo, con factores tanto genéticos como ambientales que contribuyen a su desarrollo. La patogénesis de la diabetes tipo 2 implica mecanismos múltiples que conducen a hiperglicemia, producción de glucosa hepática considerablemente aumentada, secreción disminuida de insulina por las células p y una captación de glucosa reducida por el músculo esquelético y el tejido adiposo (resistencia a insulina periférica). Los pacientes diabéticos tipo 2 tienen un riesgo sustancialmente elevado de enfermedad macrovascular incluyendo enfermedad coronaria e infarto cerebral, y enfermedad microvascular incluyendo retinopatía, nefropatía y neuropatía.

La diabetes tipo 2 es un campo terapéutico con un enorme mercado potencial. El incremento del número de pacientes se ha estimado desde 170-175 millones en 2000 hasta por encima de 230 millones en 2030 (Wild, S., etal. Diab. Care 2004, 27, 1047-53; Yach, D., et al. Nat. Med. 2006, 12, 62-6). Se espera que la mayor parte de este incremento ocurra en los países desarrollados e India será el país que tenga el mayor número de pacientes diabéticos en 2030.

Las estrategias de tratamiento de la diabetes tipo 2 incluyen dieta, ejercicio y farmacoterapia. Las terapias clínicamente establecidas para la diabetes tipo 2 incluyen insulina y sus análogos, y varios fármacos hipoglicémicos orales como sulfonilureas, metformin, inhibidores de a-glucosidada (acarbosa, miglitol), secretagogos de insulina distintos de sulfonilureas (repaglinida, nateglinida), y derivados tiazolidindiona

(rosiglitazina, pioglitazona) que actúan por agonismo de PPARy (Mathaei, R., et al. Endocrine Rev. 2000, 21, 585-618; Skyler, J. S. J. Med. Chem. 2004, 47, 4113-7). Estos fármacos actúan por mecanismos distintos para normalizar los niveles de glucosa en sangre, pero tienen una capacidad limitada, tanto solos como combinados, para prevenir el inicio de las complicaciones de la diabetes. Además, cada uno de los fármacos mencionados presenta generalmente una eficacia insuficiente además de un número de efectos adversos. Por ejemplo, se sabe que las sulfonilureas, las cuales han sido la base del tratamiento oral durante 5 décadas, están asociadas con una tasa alta de fracaso secundario e hipoglucemia. Las glitazonas, mejoran la utilización de la glucosa sin estimular la liberación de insulina, pero su uso está asociado con efectos indeseables como riesgo de infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, toxicidad hepática y aumento de peso.

Teniendo en cuenta que el 90% de los casos de diabetes son casos de diabetes tipo 2 y que, además, los tratamientos actualmente disponibles son poco eficaces, existe una gran...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de Fórmula

**(Ver fórmula)**

donde Ri, R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; cloro, bromo o yodo;

donde R5, R6, R7 y R8 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; flúor, cloro, bromo o yodo; nitro; tiol; tioéter (RS-) donde el sustituyente R puede ser igual a cualquiera del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; éter (RO-) donde el sustituyente R se ha definido anteriormente; amino primario, secundario (RNH-) o terciario (RRN-) donde los sustituyentes R y R en el nitrógeno pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser hidrógeno o cualquiera del grupo indicado para R; acilamino primario (RCONH-), secundario (RCONR-) o terciario (RCONRR-) donde el radical R del grupo acilo puede ser hidrógeno o cualquiera del grupo indicado para R y los sustituyentes R y R se han definido anteriormente; hidroxi; aciloxi (RCOO-) donde el radical R del grupo acilo puede ser hidrógeno o cualquiera del grupo indicado para R; (RCO-) acilo donde el radical R grupo acilo puede ser hidrógeno o cualquiera del grupo indicado para R; carboxamido primario, secundario (RNHCO-) o terciario (RRNCO-) donde los sustituyentes R y R en el nitrógeno pueden ser cualquiera del grupo indicado para R; alcoxicarbonilo (ROCO-) donde el sustituyente R en el oxígeno puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R; carboxi;

donde R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y cualquiera a elegir entre hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;

y donde R9 y R10 pueden además formar parte de un anillo carbocíclico saturado, carboaromático o hete roa rom ático;

donde Y es mesitilensulfonato, cloro, bromo, yodo o cualquier anión farmacéuticamente aceptable.

2. Un inhibidor del crecimiento del parásito Leishmania que consiste en un compuesto según la reivindicación 1.

3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 como un inhibidor del crecimiento del parásito Leishmania.

4. Un inhibidor de PTP1B que consiste en un compuesto según la reivindicación 1.

5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 como un inhibidor de PTP1B.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto se selecciona entre:

a) Mesitilensulfonato de 7-bromo-2,3,10,11 -tetrametilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-

c]quinoxal-13-inio (Compuesto 9hi)

b) Bromuro de 7-bromo-10-cloro-2,3-dietilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxal-13-inio (Compuesto 9h)

c) Mesitilensulfonato de 7-bromo-10,11-dimetilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxal-13- inio (Compuesto 9ji)

d) Mesitilensulfonato de 2,3-dimetilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxal-13-inio

(Compuesto 11a)

e) Mesitilensulfonato de 2,3,10,11-tetrametilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxal-13- inio (Compuesto 11b)

f) Mesitilensulfonato de 2,3,11-trimetilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxal-13-inio (Compuesto 11c)

g) Mesitilensulfonato de 2,3-dimetil-11-metoxipiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxal-13- inio (Compuesto 11 d)

h) Mesitilensulfonato de 2,3-dimetil-11-trifluorometilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-

c]quinoxal-13-inio (Compuesto 11e)

i) Mesitilensulfonato de 10-cloro-2,3-dimetilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxaM3- inio (Compuesto 11f)

j) Mesitilensulfonato de 10,11-dicloro-2,3-dimetilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxal- 13-inio (Compuesto 11g)

k) Mesitilensulfonato de acenafto[1,2:3,4]piridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxal-9-inio (Compuesto 11k)

l) Mesitilensulfonato de 10,11-dimetilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxal-13-inio (Compuesto 11l)

m) Mesitilensulfonato de 10-cloropiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxal-13-inio (Compuesto 11m)

n) Mesitilensulfonato de 2,3-dietil-10,11-dimetilpiridazino[2,3-a]pirrolo[2,1-c]quinoxaM3- inio (Compuesto 11n)

7. Un proceso de síntesis para preparar un compuesto según las reivindicaciones 2 y 4 que comprende:

a) transformar las pirroloquinoxalinas 6

**(Ver fórmula)**

donde R1, R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, arilo o heteroarilo;

donde R4 puede ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, arilo o heteroarilo;

donde R5, R6, R7 y R8 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno,

alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o

heterociclo, arilo o heteroarilo; flúor, cloro, bromo o yodo; nitro; tiol; tioéter (RS-)

donde el sustituyente R puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4

excepto hidrógeno; éter (RO-) donde el sustituyente R puede ser igual a cualquiera

del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; amino primario, secundario (RNH-)

o terciario (RRN-) donde los sustituyentes R y R en el nitrógeno pueden ser igual

a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; acilamino primario (RCONH-), secundario (RCONR-) o terciario (RCONRR-) donde el radical R del grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 y los sustituyentes R y R en el nitrógeno pueden ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; hidroxi; aciloxi (RCOO-) donde el radical R del grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4; (RCO-) acilo donde el radical R grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4; carboxamido primario, secundario (RNHCO-) o terciario (RRNCO-) donde los sustituyentes R y R en el nitrógeno puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; alcoxicarbonilo (ROCO-) donde el sustituyente R en el oxígeno puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; o carboxi,

en las halopirroloquinoxalinas 7i

**(Ver fórmula)**

donde X es cualquiera a elegir entre cloro, bromo o yodo;

donde R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, arilo o heteroarilo;

y donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, por reacción con una N-halosuccinimida. y/o en las halopirroloquinoxalinas 72

**(Ver fórmula)**

R3

donde X es cualquiera a elegir entre cloro, bromo o yodo;

donde Ri y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, arilo o heteroarilo;

y donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, por reacción con una N-halosuccinimida; y/o en las halopirroloquinoxalinas 73

**(Ver fórmula)**

donde X es cualquiera a elegir entre cloro, bromo o yodo;

donde R1 y R2 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, arilo o heteroarilo;

y donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; por reacción con una N-halosuccinimida;

b) transformar las halopirroloquinoxalinas 7i

**(Ver fórmula)**

donde X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; en las sales de aminoquinoxalinio 81

**(Ver fórmula)**

r3

donde X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde Y puede ser cualquiera a elegir entre mesitilensulfonato o cualquier anión farmaceúticamente aceptable;

por reacción con O-mesitilensulfonato de hidroxilamina (MSH); o ácido hidroxilamino-O-sulfónico (HOSA); o O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina.

c) transformar las halopirroloquinoxalinas 72

**(Ver fórmula)**

R3

donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; en las sales de aminoquinoxalinio 82

**(Ver fórmula)**

donde X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde Y puede ser cualquiera a elegir entre mesitilensulfonato o cualquier anión farmaceúticamente aceptable;

por reacción con O-mesitilensulfonato de hidroxilamina (MSH); o ácido hidroxilamino-O-sulfónico (HOSA); o O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina.

X

**(Ver fórmula)**

d) transformar las halopirroloquinoxalinas 73

**(Ver fórmula)**

donde X, Ri, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; en las sales de aminoquinoxalinio 83

**(Ver fórmula)**

donde X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde Y puede ser cualquiera a elegir entre mesitilensulfonato o cualquier anión farmaceúticamente aceptable;

por reacción con O-mesitilensulfonato de hidroxilamina (MSH); o ácido hidroxilamino-O-sulfónico (HOSA); o O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina.

e) transformar las sales de aminoquinoxalinio 81

**(Ver fórmula)**

r3

donde X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; en las sales de pirimidopirroloquinoxalinio 9i

**(Ver fórmula)**

R

donde R9 y R10 pueden ser cualquiera a elegir entre hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;

y donde R9 y R10 pueden además formar parte de un anillo carbocíclico saturado,

carboaromático o heteroaromático;

por reacción con una 1,2-dicetona de fórmula general

R9-CO-R10

donde R9 y R10 se han definido anteriormente,

en presencia de una base a elegir entre trietilamina y acetato de sodio.

f) transformar las sales de aminoquinoxalinio 82

**(Ver fórmula)**

donde X, Y, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; en las sales de pirimidopirroloquinoxalinio 92

**(Ver fórmula)**

R

R

donde X, Y, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se han definido anteriormente;

por reacción con una 1,2-dicetona de fórmula general

R9-CO-R10

donde R9 y R10 se han definido anteriormente,

en presencia de una base a elegir entre trietilamina y acetato de sodio.

g) transformar las sales de aminoquinoxalinio 83

**(Ver fórmula)**

donde X, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; en las sales de pirimidopirroloquinoxalinio 93

**(Ver fórmula)**

R

MSTS-

donde X, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se han definido anteriormente; por reacción con una 1,2-dicetona de fórmula general,

R9-CO-R10

donde R9 y R10 se han definido anteriormente,

en presencia de una base a elegir entre trietilamina y acetato de sodio.

h) transformar las pirroloquinoxalinas 6

**(Ver fórmula)**

donde Ri, R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, arilo o heteroarilo;

y donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; en las en las sales de aminoquinoxalinio 10

**(Ver fórmula)**

donde Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; por reacción con O-mesitilensulfonato de hidroxilamina (MSH); o ácido hidroxilamino-O-sulfónico (HOSA); o O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina.

i) transformar las sales de aminoquinoxalinio 10

**(Ver fórmula)**

donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; en las sales de pirimidopirroloquinoxalinio 11

**(Ver fórmula)**

R

R1

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 R9 y R10 se han definido anteriormente;

por reacción con una 1,2-dicetona de fórmula general

R9-CO-R10

donde R9 y R10 se han definido anteriormente,

en presencia de una base a elegir entre trietilamina y acetato de sodio.

8. Uso de un intermedio de fórmula 6

**(Ver fórmula)**

para preparar un compuesto según las reivindicaciones 2 y 4. 10 9. Uso de un intermedio con fórmula 7i

**(Ver fórmula)**

para preparar un compuesto según las reivindicaciones 2 y 4.

10. Uso de un intermedio con fórmula 72

**(Ver fórmula)**

para preparar un compuesto según las reivindicaciones 2 y 4.

11. Uso de un intermedio con fórmula 73

X

R3

**(Ver fórmula)**

para preparar un compuesto según las reivindicaciones 2 y 4.

12. Uso de un intermedio con fórmula 81

**(Ver fórmula)**

para preparar un compuesto según las reivindicaciones 2 y 4.

13. Uso de un intermedio con fórmula 82

**(Ver fórmula)**

para preparar un compuesto según las reivindicaciones 2 y 4.

14. Uso de un intermedio con fórmula 83

X

**(Ver fórmula)**

para preparar un compuesto según las reivindicaciones 2 y 4.

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

15. Uso de un intermedio con fórmula 10

Re

Vf

Ry.

/

rNf

Re"

T

^NV"R4

r5

nh2

MSTS-

para preparar un compuesto según las reivindicaciones 2 y 4.

16. Uso según las reivindicaciones 1, 2, 3 y 6 para la elaboración de un medicamento para

el tratamiento o prevención de infecciones causadas por el parásito Leishmania.

17. Uso según las reivindicaciones 1, 4, 5 y 6 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades en las que la PTP1B está implicada en

su patogénesis.

18. Uso según la reivindicación anterior, donde las enfermedades en las que la PTP1B está implicada se pueden seleccionar de la lista que comprende: resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades

isquémicas de vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan la diabetes tipo 2 incluyendo dislipidemia, por ejemplo, hiperlipidemia y hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, síndrome de colon irritable, pancreatitis, cáncer de células adiposas y carcinomas, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades implicadas con la inflamación y el 20 sistema inmunitarios, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, todos los tipos de fallo cardiaco incluyendo fallo cardiaco congestivo agudo y crónico, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias ventriculares y supraventriculares, 25 fibrilación atrial y palpitación atrial, angina de pecho (tanto inestable como estable), infarto de miocardio y sus secuelas, lesión por isquemia/reperfusión, restauración vascular dañina incluyendo restenosis vascular, tratamiento de otros trastornos vasculares como migrañas, enfermedad vascular periférica y enfermedad de Raynaud, esclerosis múltiple, infarto cerebral, lesión de médula espinal, enfermedades

neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedades de poliglutamina tales como Huntington y ataxia espinocerebelar, enfermedades infecciosas incluyendo leishmaniasis, enfermedades implicadas en la inflamación y el sistema inmune y enfermedades implicadas en la degeneración 5 muscular.