Sales de mostaza de isofosforamida y análogos de las mismas como agentes antitumorales.

Una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula:

en la que A+ representa BH+ y B es una amina seleccionada de los aminoácidos básicos piridina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclononano, diazabicocloundeceno, N-metil-N-etilamina, dietilamina, trietilamina,

diisopropiletilamina, mono-, bis- o tris- (2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, tris(hidroximetil)metilamina, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina y N-metil-D-glucamina.

en la que X e Y representan de forma independiente grupos salientes; y

en la que la sal de fórmula (I) tiene una semivida a temperatura ambiente en presencia de agua que es igual o mayor a dos veces la de la mostaza de isofosforamida en las mismas condiciones.

Sales de mostaza de isofosforamida y análogos de las mismas como agentes antitumorales.

Campo de la invención Esta divulgación se refiere a sales de mostaza de isofosforamida y análogos de las mismas. También se divulgan 5 composiciones farmacéuticas y procedimientos para usar dichas composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos.

Antecedentes Las autopsias realizadas a soldados muertos por el gas mostaza en la Primera Guerra Mundial indicaron que la mostaza de azufre tiene un efecto desproporcionado sobre las células en división rápida y han sugerido que los compuestos de mostaza de azufre podrían tener efectos antitumorales. De hecho, los primeros investigadores intentaron tratar el cáncer mediante inyección directa de la mostaza de azufre en tumores. Esta investigación estaba limitada por la extrema toxicidad de los compuestos de mostaza de azufre y se investigó a los análogos de mostaza de nitrógeno, tales como mecloretamina como alternativas menos tóxicas.

En general, los compuestos de mostaza ejercen sus efectos citotóxicos alquilando el ADN, tal como en la posición N-7 de un residuo de guanina. El mecanismo de alquilación mediante los compuestos de mostaza se ilustra en el Esquema 1. Con referencia al Esquema 1, los compuestos de mostaza tienen un nucleófilo interno que ayuda al desplazamiento del cloruro, como se muestra para el caso de la mecloretamina, formando un intermedio de aziridinio. Dado que la mecloretamina tiene dos grupos salientes, el mecanismo de sustitución nucleofílica representada en el Esquema 1 se puede repetir y da como resultado un ADN o un sobrecruzamiento proteína-ADN.

La mecloretamina es extremadamente reactiva y, como resultado, es no selectiva. Se han diseñado miles de agentes alquilantes y se han preparado usando mecloretamina como modelo. No obstante, pocos de estos compuestos han mostrado suficiente superioridad terapéutica frente a la mecloretamina como para justificar la realización de ensayos clínicos.

Dada la ausencia de selectividad de la mayoría de los análogos de mecloretamina, se han investigado profármacos, tales como los compuestos de fosforamida, que pueden ser activados por la elevada concentración de fosforamidasas presentes en células neoplásicas. Se ha demostrado que dos agentes alquilantes de fosforamida, ciclofosfamida (CPA) y el compuesto isomérico ifosfamida (Ifos) son particularmente eficaces.

La vía metabólica de la CPA es similar a la de la Ifos (el metabolismo de la Ifos se ilustra en la FIG. 1) y, por tanto, los dos compuestos comparten los mismos inconvenientes. Quizá lo más importante es su toxicidad limitante de la dosis por cistitis hemorrágica. Se cree que la cistitis hemorrágica está inducida por la producción de acroleína durante la activación de CPA y de Ifos. La acroleína es un electrófilo activo que reacciona con tioles en condiciones 35 fisiológicas, que puede ser responsable de su toxicidad hepática en forma de depleción de glutatión. Por último, se ha demostrado que la acroleína es teratógena y un potente mutágeno, lo que puede ser responsable del vínculo entre el tratamiento con CPA y efectos secundarios graves, tales como carcinoma de vejiga urinaria y otras neoplasias malignas.

Con referencia a la FIG. 1, la mostaza de isofosforamida (IPM) es un metabolito común de la CPA y la Ifos. Se piensa que la IPM es responsable de al menos una porción de la actividad antitumoral exhibida por la CPA y la Ifos. Los esfuerzos realizados para usar la IPM como agente anticanceroso directamente no han tenido éxito debido, en parte, a la inestabilidad del compuesto. Se ha sintetizado IPM y se han realizado evaluaciones biológicas preliminares del compuesto, pero, por desgracia, la IPM es demasiado inestable como para ser aislada y usada para tratamiento en seres humanos.

Millis y col., J. Med. Chem. 1995, 38, páginas 2166-2175, han comunicado que se ha incluido NaCl en estudios de RMN de 13P de IPM con el fin de mantener una fuerza iónica constante y, además, actuaría ralentizando la desaparición de la IPM.

Sumario de la divulgación De acuerdo con la invención, en el presente documento se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de la fórmula:

En la que A+ representa BH+ y B es una amina seleccionada de los aminoácidos básicos, piridina, N, Ndimetilaminopiridina, diazabiciclononano, diazabicicloundeceno, N-etil-N-etilamina, dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, mono, bis o tris- (2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, tris (hidroximetil) metilamina, N, Ndimetil-N- (2-hidroxietil) amina, tri- (2-hidroxietil) amina y N-metil-D-glucamina, en la que X e Y representan de forma independiente grupos salientes y en la que la sal de fórmula (I) tiene una semivida a temperatura ambiente en presencia de agua que es igual o superior a dos veces la de la mostaza de isofosforamida en las miasmas condiciones Para una mejor comprensión también se divulgan en el presente documento compuestos de la fórmula en la que A+ representa una especie de amonio seleccionada de las formas protonada (ácido conjugado) o cuaternaria de aminas alifáticas y aminas aromáticas, incluidos aminoácidos básicos, aminas heterocíclicas, piridinas sustituidas o insustituidas, guanidinas y amidinas; y X e Y representan de forma independiente grupos salientes.

También se divulgan composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de los compuestos descritos con anterioridad. En un aspecto, las composiciones pueden incluir uno o más agentes terapéuticos aparte de los descritos mediante la fórmula anterior para usar en terapia de combinación.

También se divulgan procedimientos para tratar sujetos mamíferos, tales como sujetos humanos, que tienen trastornos hiperproliferativos. Dichos procedimientos pueden emplear uno o más de los compuestos y composiciones descritos con anterioridad.

También se divulgan en el presente documento composiciones farmacéuticas de compuestos de la fórmula en la que X e Y representan de forma independiente grupos salientes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describen procedimientos de preparación de dichas composiciones, incluida la esterilización de la composición estéril usando un filtro antimicrobiano estéril. Dicha filtración se puede realizar con menos del 10 % de descomposición del ingrediente activo, preferentemente menos del 5 %, 2 % o incluso menos del 1 % de descomposición.

También se divulga en el presente documento un procedimiento para producir un liofilizado que comprende un compuesto de la fórmula anterior.

En un caso, el procedimiento comprende poner en contacto la mostaza de isofosforamida o un análogo de la misma con una base amina en presencia de agua y liofilizar la mezcla resultante.

Breve descripción de las figuras

La FIG. 1 es un esquema que ilustra el metabolismo de la ifosfamida, incluida la producción de acroleína y de mostaza de isofosforamida.

La FIG. 2 es un espectro de RMN de 1H de IPM• (LYS) 2 en D2O registrado a 500 MHz.

La FIG. 3 es una sección ampliada del espectro de la FIG. 2.

La FIG. 4 es un espectro de RMN de 13Cde IPM• (LYS) 2.

Descripción detallada Las siguientes explicaciones de términos, expresiones y ejemplos se proporcionan para describir mejor los presentes compuestos, composiciones y procedimientos, y para guiar a los expertos en la técnica en la práctica de la presente divulgación. Se entenderá también que la terminología usada en la presente divulgación es para el propósito de describir solo realizaciones y ejemplos particulares y no se desea que sea limitante.

Los intervalos se pueden expresar en el presente documento como de “aproximadamente” un valor concreto y/o de “aproximadamente” otro valor concreto. Cuando se expresa tal intervalo, otra realización incluye desde un valor

concreto y/o al otro valor concreto. De forma similar, cuando los valores se expresan en forma de aproximaciones mediante el uso del anterior "aproximadamente", se entenderá que el valor concreta forma otra realización. También debe entenderse que los criterios de valoración de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro criterio de valoración como de forma independiente con el otro criterio de valoración.

En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas se hará referencia a una serie de términos que se entenderá que tienen los significados siguientes:

“Opcional” u “opcionalmente” significan que el acontecimiento o la circunstancia que se describen más adelante puede ocurrir pero no tiene que ocurrir necesariamente y que la descripción... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula:

en la que A+ representa BH+ y B es una amina seleccionada de los aminoácidos básicos piridina, N, Ndimetilaminopiridina, diazabiciclononano, diazabicocloundeceno, N-metil-N-etilamina, dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, mono-, bis- o tris- (2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, tris (hidroximetil) metilamina, N, N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina, tri- (2-hidroxietil) amina y N-metil-D-glucamina.

en la que X e Y representan de forma independiente grupos salientes; y

en la que la sal de fórmula (I) tiene una semivida a temperatura ambiente en presencia de agua que es igual o mayor a dos veces la de la mostaza de isofosforamida en las mismas condiciones.

2. Una composición de la reivindicación 1, en la que la sal de fórmula (I) tiene una semivida que es igual o mayor a cinco veces la de la mostaza de isofosforamida.

3. Una composición de la reivindicación 1 o 2, en la que B es tris (hidroximetil) metilamina.

4. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que X e Y son halógeno.

5. Una composición de la reivindicación 4, en la que X e Y son Cl.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que B es lisina.

7. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno hiperproliferativo.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar para el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno hiperproliferativo.

9. El uso de la reivindicación 7, en el que el trastorno hiperproliferativo comprende cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, neuroblastoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer renal, retinoblastoma, cáncer de estómago, cáncer testicular o tumor de Wilms.

10. La composición de la reivindicación 8, en la que el trastorno hiperproliferativo comprende cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, neuroblastoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer renal, retinoblastoma, cáncer de estómago, cáncer testicular o tumor de Wilms.

11. El uso de la reivindicación 7, en el que el trastorno hiperproliferativo comprende un adenocarcinoma, melanoma, tumor cutáneo, sarcoma, leucemia o linfoma.

12. El uso de la reivindicación 7, en el que el trastorno hiperproliferativo comprende un tumor de ovarios, de mama, de pulmón, de próstata o rectal.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que el trastorno hiperproliferativo comprende un tumor de pulmón y el tumor de pulmón es un tumor canceroso amicrocítico o microcítico.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que el tumor de pulmón es un tumor canceroso amicrocítico.