SALES DE METANOSULFONATO DE 3-ESTERES DE ABIRATERONA Y RECUPERACION DE SALES DE 3-ESTERES DE ABIRATERONA DE UNA DISOLUCION DE METIL TERC-BUTIL ETER.
La sal de un compuesto de fórmula (I):
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2005/003282.
Solicitante: BTG INTERNATIONAL LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: 5 FLEET PLACE,LONDON EC4M 7RD.
Inventor/es: HUNT,NEIL JOHN,SAFC PHARMA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07J31/00C
- C07J43/00B
Clasificación PCT:
- C07J31/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07J ESTEROIDES (seco-steroides C07C). › Esteroides normales que contienen uno o más átomos de azufre que no pertenecen a un heterociclo.
- C07J43/00 C07J […] › Esteroides normales teniendo un heterociclo que contiene nitrógeno no condensado o condensado en espiro con la estructura del ciclopenta [a] hidrofenantreno.
Clasificación antigua:
Fragmento de la descripción:
Sales de metanosulfonato de 3-ésteres de abiraterona y recuperación de sales de 3-ésteres de abiraterona de una disolución de metil terc-butil éter.
Esta invención se refiere a nuevas formas salinas de los esteres del compuesto abiraterona, o un derivado de los mismos, y a un proceso para la preparación del compuesto abiraterona, o una sal o derivado del mismo.
El acetato de abiraterona, de fórmula
es un potente inhibidor selectivo activo por vía oral de la enzima clave en la síntesis de testosterona, la 17a- hidroxilasa-C17,20-liasa, también conocida como el esteroide inhibidor de la 17a-monooxigenasa o Citocromo Humano P45017a. En pacientes con cáncer de próstata se ha demostrado la supresión de la síntesis de testosterona con acetato de abiraterona.
El compuesto fue desvelado por primera vez en el documento WO-A-93/20097, con un proceso sintético adicional del compuesto en el documento WO-A-95/09178 (ambos British Technology Group Limited). En particular, el documento WO-A-95/09178 desvela la síntesis de un compuesto de fórmula:
en el que el sustituyente en 3ß R' es hidrógeno o un grupo acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono. Uno de los procedimientos desvelados sintetiza esto a partir de la correspondiente acetona vía el triflato enol esteroideo (trifluorometilsulfonato):
La base usada en esta ruta referida, la 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (DTBMP), es cara. Los presentes inventores han observado además un problema con este proceso ya que, cuando R' es un grupo acilo inferior, se produce la eliminación del ácido, dando un indeseable subproducto de fórmula:
El subproducto no se puede eliminar por recristalización en ninguna etapa. Por lo tanto, se requiere cromatografía en columna en ambas etapas.
El documento WO-A-95/09178 sugiere sustituir el triflato por un correspondiente intermedio de yoduro de vinilo, y lo usa para elaborar compuestos haciéndolo reaccionar con un borano (3-piridil) sustituido de fórmula:
en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, y Z1 y Z2 representan independientemente hidroxi o alcoxi o alquilo de 1-3 átomos de carbono cada uno, o Z1 y Z2 representan juntos un grupo alquilenodioxi de 2 ó 3 átomos de carbono.
Sin embargo, para este proceso también se requiere cromatografía en columna.
Ahora, los autores han desarrollado una ruta mejorada en la que se recupera una sal del compuesto deseado a partir de un disolvente adecuado. El subproducto indeseable permanece en disolución. Esto significa que el proceso de purificación se ha simplificado, ya que las caras y largas etapas de cromatografía en columna pueden ser eliminadas.
En consecuencia, la presente invención comprende la sal de un compuesto de fórmula (I):
en la que R' representa un grupo acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono;
con ácido metanosulfónico.
La sal puede recuperarse a partir de una disolución de la base libre en cualquier disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, tratando la disolución con ácido metanosulfónico. Algunos disolventes adecuados incluyen ésteres y éteres. Los ésteres que pueden usarse incluyen esteres del ácido acético, tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de isopropilo. Los éteres que pueden usarse incluyen dietil éter, diisopropil éter y especialmente metil terc-butil éter (MTBE), que dio una recuperación particularmente buena de la sal.
Los inventores han averiguado además que pueden recuperarse otras sales del compuesto en cantidades aceptables a partir de MTBE. La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
en la que R' representa hidrógeno o un grupo acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
incluyendo la etapa de recuperar una sal del compuesto, en la que R' representa un grupo acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R es según se definió anteriormente, a partir de metil terc-butil éter (MTBE).
Preferiblemente, el ácido que forma la sal con el compuesto de fórmula (I) es ácido clorhídrico, sulfúrico o toluiltartárico, o en particular, ácido metanosulfónico.
Usando la presente invención, es posible un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) que no requiera ninguna purificación cromatográfica en ninguna etapa de la síntesis. La invención es particularmente aplicable cuando la sal del compuesto de fórmula (1) se recupera a partir de una disolución en MTBE que comprende una mezcla del compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (IV):
en la que R es según se definió anteriormente.
Preferiblemente R' representa un grupo aciloxi inferior, especialmente acetilo. Preferiblemente R representa un átomo de hidrógeno. Muy preferiblemente R' representa acetilo y R representa un átomo de hidrógeno, siendo el compuesto de fórmula (I) acetato de abiraterona.
El compuesto de fórmula (I) puede elaborarse mediante un proceso que incluye una etapa de combinación con triflato mediante la cual se convierte una acetona de fórmula (II) en un triflato de fórmula (III):
en la que R' y R son según se definió anteriormente, o un derivado protegido de los mismos;
realizándose la etapa de combinación con triflato en presencia de una base que comprende una amina terciaria o heterocíclica tal que el pKa del ácido conjugado a 25ºC está en el intervalo de 5,21 a 12.
Usando esta ruta mejorada, la producción del subproducto indeseable se mantiene baja, a unos niveles aceptables. Como esto no usa el caro reactivo DTBMP, la ruta se hace todavía más comercialmente atractiva.
Las bases preferidas incluyen aquellas establecidas en la Tabla 1:
Preferiblemente, el pKa del ácido conjugado a 25ºC está en el intervalo de 6,75 a 10,6. Muy preferiblemente, la base es 2,6-lutidina o trietilamina.
Preferiblemente, la etapa de combinación con triflato se lleva a cabo en un disolvente que comprende un disolvente orgánico clorado o un éster orgánico. Algunos ésteres orgánicos adecuados incluyen acetato de etilo. Preferiblemente, el disolvente es un disolvente orgánico clorado tal como cloroformo, y en particular diclorometano o 1,2-diclo- roetano.
En el caso en el que R' representa hidrógeno, el grupo protector podría ser cualquier grupo adecuado para proteger alcoholes, según se discute en "Protective groups in organic synthesis" 3ª Ed, Theodora W. Greene y Peter G. Wuts, publicado por John Wiley, ISBN 0-471-16019-9. Por ejemplo, podría ser protegido como un bencilo, metoximetilo (MOM) o silil éter.
En el caso en el que R' representa un grupo aciloxi inferior, normalmente no sería...
Reivindicaciones:
1. La sal de un compuesto de fórmula (I):
en la que R' representa un grupo acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono;
con ácido metanosulfónico.
2. Una sal según se reivindica en la reivindicación 1 en la que R' representa acetilo.
3. Una sal según se reivindica en la reivindicación 1 ó 2 en la que R representa un átomo de hidrógeno.
4. Un proceso para la preparación de una sal según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes mediante la recuperación de la sal a partir de una disolución de la base libre en cualquier disolvente adecuado, tratando la disolución con ácido metanosulfónico.
5. Un proceso según se reivindica en la reivindicación 4 en el que el disolvente comprende un éster o un éter.
6. Un proceso según se reivindica en la reivindicación 5 en el que el disolvente comprende metil terc-butil éter (MTBE).
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
en la que R' representa hidrógeno o un grupo acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
incluyendo la etapa de recuperar una sal del compuesto, en la que R' representa un grupo acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R es según se definió anteriormente, a partir de metil terc-butil éter (MTBE).
8. Un proceso según se reivindica en la reivindicación 7 el ácido que forma la sal con el compuesto de fórmula (I) es ácido clorhídrico, sulfúrico o toluiltartárico o metanosulfónico.
9. Un proceso según se reivindica en la reivindicación 7 u 8 en el que R' representa acetilo.
10. Un proceso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en el que R representa un átomo de hidrógeno.
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