Sales hidrocloruro de un derivado fosfonato de glucopéptido.

Sal hidrocloruro de telavancina con un contenido de iones cloro de entre 3,7% en peso y 4,4% en peso

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12169694.

Solicitante: THERAVANCE, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 901 GATEWAY BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEE, JUNNING, LIU,JYANWEI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > C07K9/00 (Péptidos de hasta 20 aminoácidos, que contienen radicales sacáridos y una secuencia totalmente determinada; Sus derivados)

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Fragmento de la descripción:

Sales hidrocloruro de un derivado fosfonato de glucopïptido

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

Campo de la invenciïn La invenciïn se refiere a sales hidrocloruro de un derivado fosfonato de un antibiïtico glucopïptido, las cuales resultan ïtiles para formular composiciones farmacïuticas que contienen el agente antibiïtico. Se describen procedimientos para la preparaciïn de dichas sales.

Antecedentes Los glucopïptidos (por ejemplo los dalbahïptidos) son una clase bien conocida de antibiïticos producida por diversos microorganismos (ver Glycopeptide Antibiotics, editado por R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1994) . Estos compuestos peptïdicos policïclicos complejos son agentes antibacterianos muy efectivos contra la mayorïa de las bacterias Gram-positivas.

La patente US de titularidad compartida nï 6.635.618, incorporada en la presente memoria como referencia en su totalidad, da a conocer una nueva clase de derivados fosfonato de glucopïptido que son potentes agentes antibiïticos que presentan una efectiva actividad antibacteriana contra un amplio abanico de bacterias Grampositivas.

Concretamente, dicha solicitud da a conocer un compuesto de fïrmula 1:

Este compuesto es conocido en la tïcnica como telavancina.

Para utilizar eficientemente la telavancina en la preparaciïn de composiciones y formulaciones farmacïuticas, resultarïa altamente deseable disponer de formas salinas que presentasen una estabilidad mejorada durante el almacenamiento a temperatura ambiente. Dichas formas salinas no han sido dadas a conocer anteriormente.

DESCRIPCIïN RESUMIDA DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn proporciona sales hidrocloruro de telavancina con un contenido de iones cloro de entre 3, 7% y 4, 4% en peso. Inesperadamente, se ha encontrado que dichas sales hidrocloruro presentan una estabilidad

mejorada durante el almacenamiento a temperatura ambiente en comparaciïn con otras sales hidrocloruro de telavancina.

Las sales segïn la presente invenciïn pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

(a) proporcionar una composiciïn que comprende una sal hidrocloruro de telavancina que presenta un contenido de iones cloro superior a 4, 8% en peso y un sistema de solventes acuosos, en la que la composiciïn presenta un pH inferior o igual a 2, 0,

(b) ajustar el pH de la composiciïn a un valor entre 2, 5 y 5, 0 para formar una sal hidrocloruro de la telavancina con un contenido de iones cloro de entre 3, 7% en peso y 4, 4% en peso, y

(c) aislar la sal hidrocloruro de telavancina producida en la etapa (b) .

Pueden utilizarse sales de la invenciïn para formar una composiciïn que comprende una sal hidrocloruro de telavancina y un sistema de solventes acuoso en el que el pH de la composiciïn se encuentra comprendido entre aproximadamente 2, 5 y aproximadamente 5, 0.

BREVE DESCRIPCIïN DE LOS DIBUJOS

La fig. 1 es un grïfico que muestra el porcentaje de ïrea de HPLC de pseudoaglicona presente en ocho muestras de sales hidrocloruro de telavancina frente al tiempo en el caso de que las muestras se almacenen a 25ïC. La fig. 2 es un grïfico que muestra el porcentaje de ïrea de HPLC de aglicona presente en ocho muestras de sales hidrocloruro de telavancina frente al tiempo en el caso de que las muestras se almacenen a 25ïC.

DESCRIPCIïN DETALLADA DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a determinadas sales hidrocloruro de telavancina que presentan una estabilidad mejorada al almacenarlas a temperatura ambiente. Dichas sales resultan ïtiles para preparar composiciones y formulaciones farmacïuticas.

En la descripciïn de la invenciïn, los tïrminos siguientes presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresiïn "sal hidrocloruro" o "hidrocloruro" se refiere a una sal preparada a partir de la reacciïn de ïcido clorhïdrico y el compuesto de interïs, es decir, telavancina. A menos que se indique explïcitamente, no se implica ninguna estequiometrïa en particular en la utilizaciïn de dicha expresiïn.

La expresiïn "contenido de iones cloro" se refiere al porcentaje en peso (% en peso) de iones cloro presente en una muestra del compuesto de interïs en su forma de sal hidrocloruro. Esta expresiïn no incluye el peso de cualesquiera sustituyentes cloro unidos covalentemente que se encuentran presentes en el compuesto de interïs, es decir, los sustituyentes cloro en los anillos aromïticos (anillos C y E) de la telavancina. De esta manera, la expresiïn "contenido de iones cloro" se refiere al contenido de iones cloro unidos no covalentemente de una muestra. Al utilizarlo para describir los compuestos de la presente invenciïn, se calcula el contenido de iones cloro basïndose en un peso esencialmente anhidro de muestra, es decir, deduciendo el contenido de agua de la muestra del peso total de la misma.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresiïn "solvente inerte" y "diluyente inerte" se refieren a un solvente o diluyente que es esencialmente inerte bajo las condiciones de la reacciïn en la que se utiliza como solvente o diluyente.

La expresiïn "sistema de solventes acuosos" se refiere a una soluciïn que comprende agua y por lo menos un solvente orgïnico inerte o diluyente orgïnico inerte.

En el caso de que se proporcione un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio hasta un dïcimo de la unidad del lïmite inferior, a menos que el contenido indique claramente lo contrario, entre los lïmites superior e inferior de dicho intervalo, y cualquier otro valor indicado o intermedio en dicho intervalo indicado, se encuentra comprendido dentro de la invenciïn. Los lïmites superior e inferior de dichos intervalos mïs pequeïos pueden incluirse independientemente en los intervalos mïs pequeïos, y tambiïn se encuentran comprendidos dentro de la invenciïn, a excepciïn de cualquier lïmite excluido especïficamente en el intervalo indicado. En el caso de que el intervalo indicado incluya uno o ambos lïmites, los intervalos que excluyan uno cualquiera de los lïmites o ambos, tambiïn se encontrarï incluido en la invenciïn.

La invenciïn se refiere a una sal hidrocloruro de telavancina que presenta un contenido de iones cloro de entre 3, 7% en peso y 4, 4% en peso, por ejemplo de entre 3, 9% en peso y 4, 4% en peso, o de entre 3, 7% en peso y 3, 9% en peso.

El porcentaje en peso de iones cloro presente en una muestra puede determinarse, por ejemplo, mediante el mïtodo descrito de manera general en la Farmacopea estadounidense (USP) 23, secciïn 221, pïgina 1.726 (1995) , o a partir de algunas otras tïcnicas conocidas por el experto en la materia. Por ejemplo, una tïcnica habitual es la titulaciïn potenciomïtrica con nitrato de plata. Otra tïcnica se basa en la determinaciïn gravimïtrica de la cantidad de cloruro de plata precipitada de una muestra al aïadir nitrato de plata. Alternativamente, puede utilizarse cualquier otro mïtodo adecuado para determinar el porcentaje en peso de iones cloro presente en una muestra.

Debido a que la cantidad de agua presente en muestras de sales hidrocloruro de telavancina puede variar significativamente, se resta el peso de cualquier agua presente antes de calcular el contenido de iones cloro de la muestra.

Ademïs, el peso de la muestra, a partir del cual se calcula el contenido de iones cloro, incluye cualesquiera impurezas presentes en la sal hidrocloruro de telavancina. La cantidad de impurezas presente en una muestra de una sal hidrocloruro de telavancina es tïpicamente inferior a aproximadamente 15%, por ejemplo inferior a 12%.

De esta manera, el contenido de iones cloro... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Sal hidrocloruro de telavancina con un contenido de iones cloro de entre 3, 7% en peso y 4, 4% en peso.

2. Sal hidrocloruro segïn la reivindicaciïn 1, en la que el contenido de iones cloro es de entre 3, 9% en peso y 4, 4% en peso.

3. Sal hidrocloruro segïn la reivindicaciïn 1, en la que el contenido de iones cloro es de entre 3, 7% en peso y 3, 9% en peso.

4. Utilizaciïn de una sal hidrocloruro de telavancina segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparaciïn de una composiciïn o formulaciïn farmacïutica.