Sales de guanilhidrazona, composiciones, procesos de hacerlas y métodos de uso.

Una sal farmacéuticamente aceptable, que comprende el siguiente compuesto de guanilhidrazona:

**Fórmula**

como una sal de al menos un ácido farmacéuticamente aceptable, el al menos un ácido farmacéuticamenteaceptable tiene la siguiente fórmula:**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/022626.

Solicitante: FERRING B.V..

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: POLARIS AVENUE 144 2132 JX HOOFDDORP PAISES BAJOS.

Inventor/es: SIELECKI-DZURDZ,THAIS M.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/165 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
  • A61K31/205 A61K 31/00 […] › Sales que provienen de la adición de ácidos orgánicos y aminas; sales de amonio cuaternario internas, p. ej. betaína, carnitina.
  • C07C279/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 279/00 Derivados de guanidina, es decir, compuestos que contienen el grupo en que los átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que está sustituida por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.

PDF original: ES-2424356_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Sales de guanilhidrazona, composiciones, procesos de hacerlas y métodos de uso Antecedentes de la invención

Campo de la invención La presente invención se dirige al campo de la farmacología. En un aspecto, la invención se dirige a sales mejoradas de compuestos de guanilhidrazona. En otro aspecto, la invención se dirige a la formulación de composiciones farmacéuticas que contienen sales mejoradas de compuestos de guanilhidrazona. Las sales de guanilhidrazona se pueden usar para pautas preventivas o terapéuticas o para la identificación de compuestos candidatos para producir fármacos eficaces que tienen solubilidad aumentada o modulada en agua o una solución neutra para aumentar o modular la biodisponibilidad.

Técnica relacionada La publicación de solicitud de patente en los Estados Unidos No. 2004/0043079 a D´Souza se refiere a la microencapsulación como un vehículo de administración para un fármaco. En una forma de realización se divulga el compuesto de guanilhidrazona Semapimod.

La publicación de solicitud de patente en los Estados Unidos No. 2003/0134904 a Giordano et al., se refiere a compuestos de guanilhidrazona para inhibir la actividad RNasa P.

La publicación de solicitud de patente en los Estados Unidos No. 2003/0203969 a Bevec et al., se refiere a compuestos de guanilhidrazona aromáticos farmacéuticamente activos.

La publicación de solicitud de patente en los Estados Unidos No. 2002/0028851 a Bianchi et al., se refiere a compuestos de guanilhidrazona y sus usos para tratar afecciones inflamatorias.

Las patentes en los Estados Unidos Nos. 6.673.777 y 6.143.728 a Tracey et al., se refieren a compuestos de guanilhidrazona y sus usos pata el tratamiento de enfermedades asociadas con activación de células T.

Las patentes en Estados Unidos Nos. 6.248.787; 6.180.676; 6.022.900; 6.008.255; 5.859.062; 5.854.289; 5.849.794; 5.753.684; 5.750.573; y 5.599.984 todas a Bianchi et al., se refieren a compuestos de guanilhidrazona y sus usos para tratar afecciones inflamatorias.

Antecedentes de la tecnología La solubilidad en solución, bien para un compuesto farmacéutico con una actividad reconocida o para un compuesto candidato a fármaco, casi siempre se requiere antes de que el compuesto se pueda analizar o alcanzar una biodisponibilidad significativa. La solubilidad en agua o alguna solución acuosa o neutra es deseable ya que la alta solubilidad facilita el cribado de farmacología molecular así como la biodistribución.

Los estudios in vitro que implican tales aspectos como la unión a receptores, inhibición de enzimas, y cultivos celulares y los estudios con órganos aislados se facilitan todos cuando el compuesto se hace soluble en H2O u otro medio neutro. Cuando se prueba material altamente insoluble en agua para ensayos in vitro, el procedimiento común para obtener solubilidad en agua es preparar una solución usando un solvente orgánico (DMSO, polietilenglicol, EtOH, etc.) y después proceder a varias diluciones acuosas. Siguiendo esta pauta, siempre existe la posibilidad de que el compuesto precipite durante una dilución. Además, cualquier precipitación puede no considerarse adecuadamente si no es evidente o el precipitado se adhiere fácilmente a las paredes del tubo de ensayo.

La mayoría de los ácidos o bases orgánicos son solo poco solubles en agua, mientras que muchas sales correspondientes hacen el fármaco una sustancia ionizada en H2O y por tanto la hacen soluble en agua. Las sales que son solubles en agua también son idealmente adecuadas para la preparación de soluciones acuosas estériles inyectables. Además, la rápida disolución del principio activo contenido en las formas farmacéuticas sólidas, tales como para comprimidos de liberación rápida o cápsulas de gelatina dura dependerán de la solubilidad acuosa del fármaco.

Cuando se consideran los ensayos in vivo, la solubilidad en H2O facilita todos los estudios en los que se requiere la administración parenteral. En farmacocinética, se necesita una determinación fiable de la biodisponibilidad absoluta a través de la administración oral antes de que sea posible una comparación con una cantidad administrada por vía intravenosa ya que una dosis que entra en el sistema por la vía parenteral es una referencia exactamente conocida. La solubilidad acuosa es particularmente importante en estudios de toxicidad en donde la digestibilidad de un compuesto en un animal dejará incertidumbre sobre si un compuesto insoluble es tóxico o solo se absorbe incompletamente.

A nivel terapéutico, la principal preocupación para encontrar un fármaco soluble en agua reside en la posibilidad de que esta solubilidad proporcione administración intravenosa. La solubilidad en agua es particularmente importante en fármacos para tratamientos de urgencia que permitirán que los niveles terapéuticos en plasma se alcancen en un periodo de tiempo muy corto. La administración intravenosa con frecuencia es el único acceso disponible cuando un paciente está incapacitado de otra manera en una operación o alguna situación de urgencia. Además, la solubilidad en agua se necesita para varios tipos de formatos farmacéuticos. Aparte de la inyección o infusión parenteral, la solubilidad en agua es importante para producir gotas acuosas para la administración ocular o nasal, o jarabe acuoso para la administración oral.

Para el consumo oral de un compuesto farmacéutico, la significación de la solubilidad en agua respecto a la farmacocinética no se puede subestimar. Esto es particularmente así cuando el paso de absorción para el compuesto está precedido por un paso de disolución de la forma farmacéutica ingerida por vía oral. El paso de disolución in vivo con frecuencia el paso que determinada la velocidad para la absorción del fármaco. Además, los fármacos muy solubles en agua son, por el hecho mismo, menos tóxicos que los fármacos menos solubles en agua debido a su depuración renal facilitada. Tendrán menor tendencia a acumularse en un organismo evitando por tanto la sobrecarga del hígado.

Se han descrito guanilhidrazonas complejas en la bibliografía de patentes anteriormente. Por ejemplo, la patente en EE UU No. 5.599.984 a Bianchi et al., enumerada anteriormente divulga sales clorhidrato de compuestos de guanilhidrazona complejos con algún grado de solubilidad en agua. Sin embargo, la alta acidez asociada con algunas sales clorhidrato, tras la disociación, puede producir daño celular y es una fuente reconocida de flebitis. Stranz et al., Int. J Pharm. Compounding (2002) , v.6, n.3, pp.216-220. Por tanto, hay una necesidad en la técnica para desarrollar sales de compuestos de guanilhidrazona, y en particular sales de compuestos de guanilhidrazona complejos, que tengan tanto alta solubilidad en agua como menor probabilidad de lesión celular debido a la acidez de la sal tras la disociación en solución.

Compendio de la invención Una forma de realización de la presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable, que comprende el siguiente compuesto:

como una sal de al menos un ácido farmacéuticamente aceptable, el al menos un ácido farmacéuticamente aceptable tiene la siguiente fórmula:

Otra forma de realización de la invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable, que comprende la sal descrita anteriormente en contacto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

También se describe un método que comprende administrar la sal o la composición farmacéuticamente aceptable descritas anteriormente a un ser humano. 45

Descripción detallada de la invención Se ha encontrado que ciertos ácidos selectos forman sales con compuestos de guanilhidrazona produciendo sales de guanilhidrazona que tienen un número de ventajas sobre las sales conocidas de compuestos de guanilhidrazonas. Se ha encontrado que estas sales de guanilhidrazona tienen una combinación inesperadamente superior de formulación y ventajas de solubilidad que las hacen particularmente adecuadas para la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen fármacos que contienen guanilhidrazona.

Por tanto, según la presente invención, se proporciona sales mejoradas de compuestos que contienen guanilhidrazona. Las sales inventivas se refieren a sales de un compuesto de guanilhidrazona complejo (es decir, un compuesto que contiene múltiples grupos guanilhidrazona) . El compuesto de guanilhidrazona complejo es Semapimod:

El compuesto Semapimod (algunas veces denominado en el presente documento CNI-1493) se identifica como el compuesto No. 14 en la patente en EE UU No. 5.599.984 a Bianchi et al.

La invención también se refiere a formatos de dosificación farmacéuticos alternativos que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una sal farmacéuticamente aceptable, que comprende el siguiente compuesto de guanilhidrazona:

como una sal de al menos un ácido farmacéuticamente aceptable, el al menos un ácido farmacéuticamente aceptable tiene la siguiente fórmula:

2. Una composición farmacéuticamente aceptable, que comprende la sal de la reivindicación 1 en contacto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable. 15

3. El compuesto como se define en el reivindicación 1 para su uso como un medicamento.

4. El uso del compuesto como se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento.

5. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal mono, que tiene una relación guanilhidrazona:contraión ácido de 1:1.

6. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal di, que tiene una relación guanilhidrazona:contraión ácido de 1:2. 25

7. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde la sal ácida farmacéuticamente aceptable es una sal tri, que tiene una relación guanilhidrazona:contraión ácido de 1:3.

8. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es 30 una sal tetra, que tiene una relación guanilhidrazona:contraión ácido de 1:4.


 

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