Sales farmacéuticas útiles de 7-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Una sal de compuesto 1:**Fórmula**

5 en la que la sal del compuesto 1 es una hemi sal con un diácido orgánico C4

, donde el diácido orgánico C4 se elige del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico, L-málico y sus mezclas.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/028490.

Solicitante: BIOCRYST PHARMACEUTICALS INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4505 Emperor Boulevard, Suite 200 Durham, NC 27703 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BARTLEY,GARY, CLEARY,THOMAS, LANG,JOHN F.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)

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Ilustración 1 de Sales farmacéuticas útiles de 7-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.
Ilustración 2 de Sales farmacéuticas útiles de 7-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.
Ilustración 3 de Sales farmacéuticas útiles de 7-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.
Ilustración 4 de Sales farmacéuticas útiles de 7-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.
Ver la galería de la patente con 7 ilustraciones.
Sales farmacéuticas útiles de 7-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Fragmento de la descripción:

Sales farmacéuticas útiles de 7-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 4-ona

Área de la divulgación

La presente divulgación se refiere en general a nuevas sales de compuestos farmacéuticos y a métodos para prepararlas. La presente divulgación se refiere específicamente a nuevas sales de 7-[(3R,4R)-3-hidrox¡-4- hidroximetil-pirrolidin-1 -ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (Compuesto 1) y a métodos para prepararlas.

Antecedentes

La 7-[(3R,4R)-3-Hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1 -ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (Compuesto 1) inhibe varias enzimas importantes implicadas en enfermedades humanas, incluidas; pero no exclusivamente, purina nucleósido fosforilasa. La 7-[(3R,4R)-3-Hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1 -ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- ona se está desarrollando en la actualidad para el tratamiento de una serie de enfermedades humanas, entre otras, pero no exclusivamente, cáncer, enfermedades mediadas por linfocitos B y T, infecciones bacterianas e infestaciones protozoarias. El uso del compuesto 1 se describe en la patente de los Estados Unidos N° 7,553,839.

Muchas sales farmacéuticamente aceptables del compuesto 1 se encuentran en la bibliografía. Estas incluyen, pero no exclusivamente, clorhidrato, dihidroclorhidrato, bromhidrato, hemisulfato, p-tosilato, fosfato, citrato, L-tartrato, L- lactato, estearato, maleato, succinato, fumarato y L-malato.

Si bien se han descrito varias sales del compuesto 1, muchas de las formas salinas descritas tienen propiedades que no son óptimas. Por ejemplo, se ha observado que la sal de clorhidrato del compuesto 1 contiene variantes polimórficas. En ciertos casos, puede ser deseable obtener una sal de un compuesto farmacéutico que no tenga o que tenga muy pocas variantes polimórficas.

Se encuentran en la bibliografía sales cristalinas mixtas (Kitaigorodsky, A. I., Solid Solutions, Springer-Verlag: Berlín, 1984). Se forman cristales mixtos cuando una nueva entidad molecular sustituye a otra en una estructura cristalina sin distorsionar significativamente la unidad celular. Cuando la proporción en el cristal mixto es ajustable, el material también se conoce como una solución sólida. Muy comúnmente, son aniones y cationes pequeños los que pueden sustituir especies similares en una red cristalina. Por ejemplo, los átomos de níquel y manganeso pueden sustituirse entre sí para formar cristales mixtos isomórficos continuos en la sal doble 2RbCI*MCl2*2H2, en la que M = Ni o Mn (J. Chem. Thermodynamics, 28, 743, 1996). El potasio puede sustituir al rubidio en arenosulfonatos (Inorg. Chem., 22, 2924-2931, 1994) y varios iones metálicos divalentes se sustituyen entre sí en los formiatos (J. Solid State Chem, 57, 26-266, 1985).

Con menor frecuencia, especies más grandes, como moléculas orgánicas, se sustituyen entre sí. Por ejemplo, la progesterona como 11a-hidroxi-16a, 17a-epoxiprogesterona (HEP) y 16a, 17a-epoxiprogesterona (EP) forman cristales mixtos isoestructurales hasta cierta proporción (Ind. Eng. Chem. Res, 45, 432-437, 26). La sulfadimidina fisiológicamente activa forma cristales monoclínicos con la aspirina o con ácido 4-aminobenzoico y cristales triclínicos con ácido 2-aminobenzoico o con ácido 4-aminosalicílico (Molecular Pharmaceutics, 4 (3), 31-316, 27). De la misma manera, cis-itraconazol forma una serie de sales con ácidos C4 (J. Am. Chem. Soc, 125, pp. 8456-8457) que pueden ser isomórficas. La patente de los Estados Unidos N° 3,87, 732 (1974) instruye acerca de que se pueden formar "cristales mixtos" de aluminio y ciertos ácidos carboxílicos aunque no es claro si son estructuras isomórficas.

W24/18496 da a conocer inhibidores de nucleósido fosforilasas y nucleosidasas.

Las sales mixtas ofrecen el potencial de propiedades físicas diferentes de las de las sales que no son mixtas solas y de esta manera pueden ser útiles en muchas áreas como la fabricación de productos farmacéuticos, cuya aptitud para el uso depende a menudo de las propiedades del principio activo farmacéutico. Al igual que las sales que no

son mixtas, las sales mixtas son potencialmente polimórficas y se puede esperar que algunas de ellas sean inestables.

Pravin L. Kotian et al, Organic Process Research of Development 25, 9, 193-197 dan a conocer el ácido clorhídrico del compuesto de fórmula I. Por lo tanto es deseable desarrollar sales estables que aseguren una fabricación fácil de sales del compuesto 1.

Existe la necesidad en el área de desarrollar nuevas sales del compuesto 1 con nuevas propiedades. La presente divulgación proporciona nuevas hemi-sales del compuesto 1 y métodos para sintetizarlas.

Resumen de la divulgación

La presente divulgación proporciona hemi-sales de 7-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-3,5-dihidro- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (Compuesto 1) que tienen mejores propiedades respecto a las sales del compuesto 1 del estado anterior de la técnica.

En un primer aspecto la presente invención proporciona una sal del compuesto 1:

en la que la sal del compuesto 1 es una hemi sal con un diácido orgánico C4, donde el diácido orgánico C4 se elige del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico, L-málico y sus mezclas.

En un segundo aspecto la presente invención proporciona un método de acuerdo con la reivindicación 2.

En un tercer aspecto la presente invención proporciona un método de acuerdo con la reivindicación 3.

En un cuarto aspecto la presente invención proporciona un método de acuerdo con la reivindicación 4. El método comprende además agregar carbón activado al paso (a). El alcohol hidrosoluble del paso (c) puede ser etanol o n-

propanol.

El diácido orgánico C4 se puede elegir del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico y L-málico.

La sal puede ser una sal mixta.

La sal se puede elegir del grupo que consiste en hemi(hemisuccinato, hemifumarato) monohidrato, hemi(hemisuccinato, hemimalato) monohidrato, y hemi(hemifumarato, hemimalato) monohidrato.

La sal puede ser sal de hemisuccinato monohidrato.

En un quinto aspecto la presente invención proporciona un método de acuerdo con la reivindicación 15. En un sexto aspecto la presente invención proporciona un método de acuerdo con la reivindicación 16. La sal se puede elegir del grupo que consiste en: hemi(hemisuccinato, hemifumarato) monohidrato, hem¡(hemisuccinato, hemimalato) monohidrato, hemi(hemifumarato, hemimalato) monohidrato y hemi(1/3-succinato, 1/3-fumarato, 1/3-malato) monohidrato.

Descripción de las figuras

La figura 1 proporciona los gráficos de XRPD de las sales de hemifumarato, hemisuccinato y hemimalato del compuesto 1.

La figura 2 proporciona gráficos de DSC de las sales de hemifumarato y hemisuccinato del compuesto 1.

La figura 3 ilustra la interconversión entre los monohidratos y los anhidratos de las hemi-sales del ácido dicarboxilico C4 del compuesto 1.

La figura 4 proporciona los gráficos de XRPD de las tres sales mixtas del compuesto 1.

La figura 5 proporciona los trazos de DSC de sales mixtas del compuesto 1. Estas sales incluyen una sal hemi- (hemisuccinato, hemimalato), una sal hemi-(hemifumarato, hemimalato), una sal hemi-(hemisuccinato, hemifumarato) y una mezcla de hemisuccinato y hemimalato.

La figura 6 proporciona los gráficos de XRPD de las sales de hemisuccinato del compuesto 1.

La figura 7 proporciona micrografías electrónicas de barrido de las sales de hemisuccinato del compuesto 1.

La figura 8 proporciona los gráficos de XRPD de las sales hemi(hemifumarato, hemi-L-malato), hemi(hemisuccinato, hemifumarato),... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una sal de compuesto 1:

en la que la sal del compuesto 1 es una hemi sal con un diácido orgánico C4, donde el diácido orgánico C4 se elige del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico, L-málico y sus mezclas.

2. Un método para preparar una sal del compuesto 1:

en la que la sal del compuesto 1 es una hemi sal con un diácido orgánico C4 elegido del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico, L-málico y sus mezclas, que comprende los pasos de:

(a) preparar una suspensión de la base libre del compuesto 1 en una mezcla de agua y un alcohol hidrosoluble con calentamiento o en un alcohol acuoso con calentamiento;

(b) mezclar un diácido orgánico C4 con la mezcla del paso (a);

(c) calentar la mezcla del paso (b) a una temperatura entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 8 °C;

(d) enfriar la mezcla del paso (c) hasta aproximadamente °C ± 5 °C y agregar acetonitrilo a la mezcla; y

(e) filtrar la mezcla del paso (d) para obtener el compuesto 1 como una hemi sal con un diácido orgánico C4.

3. Un método para preparar una sal del compuesto 1:

en el que la sal del compuesto 1 es una hemi sal con un diácido orgánico C4 elegido del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico, L-málico y sus mezclas, que comprende los pasos de:

(a) preparar una suspensión de la base libre del compuesto 1 en una mezcla de agua y un alcohol hidrosoluble con calentamiento o en un alcohol acuoso con calentamiento;

(b) mezclar un diácido orgánico C4 con la mezcla del paso (a);

(c) agregar acetonitrilo a la mezcla del paso (b) y calentar la mezcla resultante a una temperatura entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 8 °C;

(d) enfriar la mezcla del paso (c) hasta aproximadamente °C ± 5 °C; y

(e) filtrar la mezcla del paso (d) para obtener el compuesto 1 como una hemi sal con un diácido orgánico C4.

4. Un método para preparar una sal del compuesto 1:

en el que la sal del compuesto 1 es una hemi sal con un diácido orgánico C4 elegido del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico, L-málico y sus mezclas, que comprende los pasos de:

(a) preparar una suspensión de la base libre del compuesto 1 y un diácido orgánico C4, en agua, con calentamiento;

(b) filtrar la mezcla del paso (a) para eliminar las partículas sólidas y volver a calentar la solución resultante a una temperatura entre aproximadamente 7 °C y aproximadamente 85 °C;

(c) agregar un alcohol hidrosoluble caliente, a la mezcla del paso (b) y mantener la temperatura de la mezcla resultante entre aproximadamente 7 °C y aproximadamente 85 °C;

(d) enfriar la mezcla del paso (c) hasta aproximadamente °C ± 5 °C; y

(e) filtrar la mezcla del paso (d) para obtener el compuesto 1 como una hemi sal con un diácido orgánico C4.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende además agregar carbón activado al paso (a).

6. El método de la reivindicación 5 en el que el alcohol hidrosoluble del paso (c) es etanol o n-propanol.

7. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el diácido orgánico C4 se elige del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico y L-málico.

8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que el diácido orgánico C4 se elige del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico y L-málico.

9. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha sal es una sal mixta.

1. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que la sal es una sal mixta.

11. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal se elige del grupo que consiste en

hemi(hemisuccinato, hemifumarato) monohidrato, hemi(hemisuccinato, hemimalato) monohidrato, y hemi(hemifumarato, hemimalato) monohidrato.

12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que la sal se elige del grupo que consiste en hemi(hemisuccinato, hemifumarato) monohidrato, hemi(hemisuccinato, hemimalato) monohidrato, y hemi(hemifumarato, hemimalato) monohidrato.

13. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha sal es la sal hemisuccinato monohidrato.

14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que la sal es la sal hemisuccinato monohidrato.

15. Un método para preparar una sal mixta del compuesto 1:

en el que la sal del compuesto 1 es una hemi sal con un diácido orgánico C4, donde dicho diácido orgánico C4 se elige del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico, L-málico y sus mezclas, que comprende los pasos de:

(a) preparar una suspensión de la base libre del compuesto 1 en una mezcla de agua y un alcohol hidrosoluble con calentamiento o en un alcohol acuoso con calentamiento;

(b) mezclar una mezcla de diácidos orgánicos C4 con la mezcla del paso (a);

(c) calentar la mezcla del paso (b) a una temperatura entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 85 °C;

(d) enfriar la mezcla del paso (c) hasta aproximadamente °C ± 5 °C y agregar un alcohol hidrosoluble a la mezcla; y

(e) filtrar la mezcla del paso (d) para obtener el compuesto 1 como una hemi-sal con una mezcla de diácidos orgánicos C4.

16. Un método para preparar una sal mixta del compuesto 1:

en el que la sal del compuesto 1 es una hemi sal con un diácido orgánico C4, donde dicho diácido orgánico C4 se elige del grupo que consiste en los ácidos succínico, fumárico, L-málico y sus mezclas, que comprende los pasos de:

(a) preparar una suspensión de la base libre del compuesto 1 en una mezcla de agua y un alcohol hidrosoluble con calentamiento o en un alcohol acuoso con calentamiento;

(b) mezclar una mezcla de diácidos orgánicos C4 con la mezcla del paso (a);

(c) calentar la mezcla del paso (b) a una temperatura entre aproximadamente 4 °C y aproximadamente 7 °C;

(d) enfriar la mezcla del paso (c) hasta aproximadamente °C ± 5 °C y agregar acetonitrilo a la mezcla; y

(e) filtrar la mezcla del paso (d) para obtener el compuesto 1 como una hemi-sal con una mezcla de diácidos orgánicos C4.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que la sal se elige del grupo que consiste en: hemi(hemisuccinato, hemifumarato) monohidrato, hemi(hemisuccinato, hemimalato) monohidrato, hem¡(hemifumarato, hemimalato) monohidrato y hemi(1/3-succinato, 1/3-fumarato, 1/3-malato) monohidrato.