SALES CRISTALINAS DE VALNEMULIN CON ÁCIDOS ORGÁNICOS.

- Una sal consistente en valnemulin de fórmula I **Fórmula** y un ácido orgánico, caracterizada porque dicha sal está presente en forma cristalina

La presente invención se refiere a la preparación de una nueva forma de sal de valnemulin, la cual es notable por su buena cristalinidad y ello con una mayor pureza, a su uso técnico más sencillo y su mejorada estabilidad en almacenamiento tanto como el ingrediente activo puro como cuando se utiliza en formulaciones. [0002] Valnemulin, un compuesto de fórmula I, es conocido a partir de EP 0153277 y, como un producto formulado, es comercializado con el nombre registrado Econor®

**(Ver fórmula)**

Tal como se conoce en general, este compuesto tiene propiedades antibacterianas tras, por ejemplo, su administración oral o parenteral y por tanto se emplea para prevenir o curar una serie de infecciones bacterianas en el campo de la 15 salud animal. El amplio espectro de actividad incluye, por ejemplo, Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma gallinarum, Mycoplasma gallisepticum, A. granularum, Mycoplasma hominis, 20 Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonia y Mycoplasma hyopneumoniae. [0004] Por otro lado, la WO 98/01127 describe la sobresaliente actividad de estos compuestos contra una enfermedad compleja que se presenta bajo condiciones en las cuales los animales han de mantenerse en condiciones de hacinamiento, por ejemplo 25 para su transporte, y por tanto quedan expuestos a un fuerte estrés. Los patógenos

más frecuentes que juegan un papel decisivo bajo estas condiciones son Brachyspira (antiguamente Serpulina o Treponema) hyodysenteriae, Brachyspira pilosicoli, Lawsonia intracellularis, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobacillus (Haemophilus) pleuromoniae y Haemophilus parasuis, por medio de los cuales suelen presentarse enfermedades del tracto respiratorio y otras infecciones de manera conjunta, dando ello como resultado un cuadro clínico complejo. Tanto los animales en rebaños como los animales domésticos se ven afectados, por ejemplo, vacas, ovejas y cerdos, pollos, perros y gatos. [0005] Valnemulin como la base libre es relativamente inestable en almacenamiento y, por tanto, se estabilizó en forma del complejo valnemulin-ciclodextrina (EP0.524.632) o por microesférulas (WO 03/45354), o bien se utilizó en forma de la base libre preparada in situ (WO 01/41758) o predominantemente en forma del hidrocloruro amorfo (EP-0.153.277, WO 98/01127, WO 01/37828). La única forma de sal descrita hasta ahora ha sido el hidrocloruro amorfo, el cual es estable en almacenamiento como la sustancia pura y en el producto formulado (Econor®). Sin embargo, este solo se aplica en un grado muy limitado y, como se indicará más adelante, en una mezcla con otras sustancias, especialmente con alimentos. [0006] Como es conocido, inter alia a partir de EP0524632, los antibióticos del grupo de las pleuromutilinas, cuyo grupo incluye valnemulin aquí nombrado, se pueden añadir al agua de beber de un modo muy simple cuando se encuentran en forma del hidrocloruro soluble en agua. Sin embargo, en contraste, ha resultado ser difícil administrar estos antibióticos a los animales que requieren tratamiento por vía del alimento, puesto que estos antibióticos son descompuestos muy rápidamente por los componentes del alimento y de este modo llegan a inactivarse. Sin embargo, cuando se producen mezclas de alimento y medicamento, es esencial que pueda lograrse un cierto grado de estabilidad en almacenamiento, ya que de lo contrario es imposible proporcionar la dosificación exacta. En consecuencia, con anterioridad se llevaron a cabo diversos esfuerzos para mejorar la estabilidad de valnemulin en alimentos en forma de harina y en alimentos en forma de pellets. [0007] Si bien los antibióticos se pueden administrar a seres humanos en las más variadas formas de aplicación, tales como comprimidos, comprimidos revestidos, emulsiones, soluciones inyectables y similares, debido a que se puede confiar en la disciplina y deseo de recuperarse de los pacientes humanos, en el caso de animales se encuentran en la práctica considerables problemas. [0008] Un animal debe tener una complacencia natural para tomar un preparado medicinal por vía oral. Como es lógico, un solo animal o un grupo de animales también pueden ser obligados a tomar un antibiótico, bien mediante ingestión o inyección del mismo. Sin embargo, estos métodos que utilizan la fuerza son inaceptables en grandes propiedades de animales, dado que requieren mucha mano de obra, necesitan de la presencia de un veterinario en cada caso individual y, por tanto, conducen a elevados costes. En consecuencia, en el tratamiento de grupos de animales, deben encontrarse formas de aplicación simples y seguras, especialmente aquellas que son consideradas para los animales y que son tomadas de forma complaciente por el animal o a través de un tratamiento a la fuerza si es necesario, y que puedan ser administradas por el veterinario o, cuando ello lo permita por el propio cuidador de los animales o incluso de un modo totalmente automático, y que mantengan los costes dentro de un límite tolerable. [0009] Un método que tiene en cuenta estas circunstancias es la administración correctamente dosificada de antibióticos incorporados en el alimento seco del animal, es decir, alimento en forma de harina o en forma de pellets. Actualmente, los animales domésticos y el ganado productivo, por ejemplo, cerdos y también vacas, ovejas y aves de corral, suelen mantenerse en alojamientos para animales que están equipados con las instalaciones de alimentación más modernas y totalmente automáticas. En estas instalaciones, el alimento es ofrecido de acuerdo con la edad y peso del animal en cantidades adaptadas a los requisitos de nutrientes, totalmente de forma automática en la artesa de alimentación. [0010] En dichas plantas totalmente automatizadas, se emplean los muy discutidos pellets de alimento. El alimento en cuestión es un alimento seco comprimido o compactado a través de la aplicación de una gran cantidad de energía, consistente en una base de alimento vegetal y/o animal, que se puede enriquecer con aditivos tales

como aminoácidos, vitaminas y minerales. Estos pellets de alimento no son más que granos redondos u oblongos, bolas o incluso objetos en forma de varillas, todos ellos artificiales y que fluyen libremente, dependiendo del proceso de producción, de un tamaño uniforme adaptado a la edad y peso de los animales, cuyo tamaño puede estar 5 comprendido desde unos pocos milímetros para aves de corral hasta aproximadamente 1 cm para cerdos adultos y vacas. Los pellets de alimento se preparan mediante el uso de molinos comerciales triturando el material de partida orgánico, mezclando los componentes en la composición deseada y por último comprimiéndolos en forma de pellets, tras lo cual se introducen en sacos y se 10 suministran al cuidador de los animales, quien los vierte en la instalación de distribución. Una ventaja importante de estos pellets es su manipulación sencilla como resultado de su uniformidad, su fluidez y su estabilidad en almacenamiento. Se pueden introducir y dispensar, transportar por medio de correas transportadoras o tuberías y administrarse a cada animal en una cantidad en la proporción precisa, todo ello de modo totalmente automático. Además, los pellets requieren un espacio sustancialmente menor que el alimento fresco y son ingeridos por los animales de forma complaciente y sin problemas. [0011] Por tanto, existe la posibilidad de añadir a estos pellets no solo aminoácidos y otras sustancias vitales tales como vitaminas y minerales, sino también antibióticos cuando sea necesario. Esto ya se ha llevado a cabo en la práctica, pero en el caso de valnemulin cabe esperar que surjan dificultades particulares, que son características de esta clase de sustancia y que serán explicadas con mayor detalle a continuación. [0012] Se ha comprobado que valnemulin es bastante inestable cuando se producen alimentos en pellets, particularmente cuando entran en contacto con el material del alimento, especialmente con constituyentes de origen vegetal o animal. Esto conduce a pérdidas importantes ya en la etapa de preparación. En la preparación de alimentos en pellets, el material de partida orgánico seco de origen animal o vegetal se muele, se combina íntimamente con los adyuvantes, vitaminas, trazas de elementos y otros aditivos, es decir, se homogeniza sustancialmente, y luego se humedece opcionalmente con alrededor de 5 a 10% en peso de agua y se comprime en pellets de alimento a temperaturas elevadas que van desde 60 a 100º C aproximadamente a presiones de alrededor de 1 a 100 kbar. Los picos...

1. -Una sal consistente en valnemulin de fórmula I

**(Ver fórmula)**

5 y un ácido orgánico, caracterizada porque dicha sal está presente en forma cristalina.

2. -Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque los ácidos orgánicos se eligen del grupo consistente en ácidos monocarboxílicos, ácidos dicarboxílicos y ácidos tricarboxílicos.

3. - Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido orgánico se elige del grupo consistente en ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido ascórbico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido terftálico, ácido málico, ácido tartárico y ácido cítrico.

4. -Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido orgánico se elige del grupo consistente en un ácido mono-y di-carboxílico enantioméricamente puro.

5. -Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido 20 orgánico se elige del grupo consistente en ácido D-tartárico y ácido fumárico.

6. -Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido orgánico es ácido D-tartárico.

7. - Procedimiento para la producción de una sal según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende: 25 a) reaccionar hidrocloruro de valnemulin en bruto con una base para formar la

- 15base libre de valnemulin, b) si es necesario, extraer la base libre con un disolvente orgánico y aislarla por métodos convencionales, c) reaccionar la base de valnemulin en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos y opcionalmente agua con un ácido orgánico, opcionalmente a temperatura elevada, y d) si es necesario, después de añadir cristales de nucleación, en caso dado enfriando lentamente la solución de reacción, dejar que cristalice la sal de adición de ácido de valnemulin.

8. -Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la extracción de la base de valnemulin tiene lugar en un éter.

9. -Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la extracción de la base de valnemulin tiene lugar en terc-butilmetiléter.

10. - Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la reacción de la base de valnemulin con un ácido orgánico tiene lugar en un disolvente del grupo de los alcoholes y cetonas.

11. -Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el disolvente es etanol y metiletilcetona.

12. - Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la reacción de la base de valnemulin con un ácido orgánico tiene lugar en un disolvente del grupo de los ésteres y del grupo de cetonas y agua.

13. -Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la mezcla disolvente consiste en acetato de etilo, acetona y agua.

14. - Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la mezcla disolvente consiste en 70% en volumen a 90% en volumen de acetato de etilo, 5% en volumen a 25% en volumen de acetona y 0 a 5% en volumen de agua.

15. -Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la mezcla disolvente consiste en 75% en volumen a 80% en volumen de acetato de etilo, 20% en volumen a 25% en volumen de acetona y 1 a 2% en volumen de agua.

30 16. -Uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la

- 16producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente.

17. -Uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como un aditivo alimentario para animales.

18. -Pellets alimentarios para animales, caracterizados porque contienen una cantidad activa de al menos una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

19. -Uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como un aditivo en el agua de beber.