Sal de amina orgánica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo y método para su producción.

Una sal de amina orgánica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo, donde la amina orgánica es diciclohexilamina

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/067251.

Solicitante: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-5 NISHISHINJUKU 3-CHOME SHINJUKU-KU TOKYO 160-0023 JAPON.

Inventor/es: YONEZAWA, KENJI, TAKAMATSU,TAMOTSU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D241/24 (Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)

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Fragmento de la descripción:

Sal de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo y mïtodo para su producciïn

Campo tïcnico La presente invenciïn se relaciona con una sal de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo, que es ïtil como intermediario para la preparaciïn de productos farmacïuticos, y con un procedimiento para producir dicha sal de amina, donde la amina orgïnica es diciclohexilamina.

Tïcnica anterior

La 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida (a la que a partir de ahora se harï aquï referencia como T-705) es un compuesto que es ïtil para la prevenciïn y el tratamiento de enfermedades infecciosas vïricas, particularmente 15 enfermedades infecciosas producidas por el virus de la influenza. Es sabido que T-705 puede ser producido a partir de, por ejemplo, 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo (Documento de patente 1) .

Como procedimiento para producir 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo, por ejemplo, se conocen los siguientes procedimientos (1) y (2) : (1) un procedimiento en el cual reacciona 3, 6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo con alcohol 20 bencïlico y se desbencila el producto de reacciïn, y (2) un procedimiento en el cual se somete el 3, 6-difluoro-2pirazinocarbonitrilo a una reacciïn con agua (Documento de patente 1) .

Estos procedimientos conocidos, sin embargo, tienen algunos inconvenientes, por ejemplo los que se mencionan a continuaciïn: 25

(A) el producto intermediario 3-benciloxi-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo es un compuesto lïbil; (B) son necesarias operaciones problemïticas, tales como extracciïn, cromatografïa en columna y eliminaciïn del solvente por destilaciïn; (C) se genera fluoruro de hidrïgeno nocivo cuando se acidifica la mezcla de reacciïn; y (D) el rendimiento es bajo.

Ademïs, no es fïcil aislar el 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo de una mezcla de reacciïn con un alto rendimiento mediante una operaciïn simple, ya que este compuesto es soluble en agua y en muchos solventes orgïnicos.

Documento de patente 1: Publicaciïn internacional Nï WO 01/60834.

Divulgaciïn de la invenciïn

Problemas que la invenciïn ha de resolver

Ha habido un fuerte deseo de disponer de un intermediario mïs excelente para la preparaciïn de T-705 y de un procedimiento para producir dicho intermediario.

Medios para resolver los problemas 45 En estas circunstancias, los presentes inventores han llevado a cabo estudios concentrados sobre la materia objeto y, como resultado, han visto que una sal de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo, donde la amina orgïnica es diciclohexilamina, tiene una excelente cristalinidad y puede servir como intermediario ïtil para la preparaciïn de T-705. Tambiïn han visto que dicha sal de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo 50 puede ser fïcilmente producida con un alto rendimiento por reacciïn de 3, 6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo con agua en presencia de una base y adiciïn despuïs de la amina orgïnica. Estos descubrimientos les han llevado a completar la presente invenciïn.

Ventajas de la invenciïn 55 Las sales de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo segïn la presente invenciïn tienen una excelente cristalinidad, pueden ser aisladas de una mezcla de reacciïn con un elevado rendimiento por una operaciïn simple y son ïtiles como intermediarios para la preparaciïn de T-705. Ademïs, el procedimiento de producciïn de las sales de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo segïn la presente invenciïn 60 tiene las siguientes ventajas: (1) en el procedimiento no estï implicado ningïn intermediario lïbil; (2) no se necesita ninguna operaciïn problemïtica, tal como extracciïn, cromatografïa en columna y eliminaciïn del solvente por destilaciïn; (3) no se forma fluoruro de hidrïgeno nocivo; (4) el rendimiento es alto, y (5) las sales de amina orgïnica obtenidas tienen una gran pureza. Este procedimiento de la presente invenciïn, por lo tanto, es ïtil como procedimiento para la producciïn industrial de las sales de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2pirazinocarbonitrilo, donde la amina orgïnica es diciclohexilamina.

Mejor modo de realizaciïn de la invenciïn La presente invenciïn serï explicada a continuaciïn en detalle. En la presente descripciïn de la invenciïn, las "aminas orgïnicas" designan la siguiente a menos que se indique algo diferente: diciclohexilamina.

En las sales de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo proporcionadas como los compuestos de 10 la presente invenciïn, la amina orgïnica es diciclohexilamina.

A continuaciïn, se muestra el procedimiento de producciïn segïn la presente invenciïn.

El procedimiento para producir una sal de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo comprende la 15 reacciïn de 3, 6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo con agua en presencia de una base y la adiciïn despuïs de una amina orgïnica, donde la amina orgïnica es diciclohexilamina.

A continuaciïn, se explica el procedimiento de producciïn segïn la presente invenciïn.

La sal de amina orgïnica del compuesto de fïrmula [3] puede ser producida por reacciïn del compuesto de fïrmula [1] con agua en presencia de una base para formar el compuesto de fïrmula [2] y reacciïn despuïs de ïste con la amina orgïnica.

A continuaciïn, se describirï en detalle este procedimiento de la presente invenciïn.

[Etapa 1]

Se puede producir el compuesto de fïrmula [2] por reacciïn del compuesto de fïrmula [1] con agua en presencia de una base.

Esta reacciïn es normalmente llevada a cabo en presencia de un solvente. Se puede usar todo tipo de solventes siempre que no ejerzan ningïn efecto adverso sobre la reacciïn. Como ejemplos de tales solventes, se incluyen 35 nitrilos, tales como acetonitrilo; hidrocarburos aromïticos, tales como benceno, tolueno y xileno; ïteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, etilenglicol dimetil ïter y dietilenglicol dimetil ïter; cetonas, tales como acetona y 2butanona; alcoholes, tales como etanol, propanol, 2-propanol y butanol; amidas, tales como N, N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida; y sulfïxidos, tales como sulfïxido de dimetilo. Se pueden usar mezclas de estos solventes. Los solventes preferidos para uso en la presente invenciïn son los hidrocarburos aromïticos, los ïteres, las amidas y los sulfïxidos. Entre estos solventes, son mïs preferidos las amidas y los sulfïxidos, y la N, N-dimetilformamida es incluso mïs preferida. La cantidad utilizada de solvente no estï concretamente especificada, pero ïste es deseablemente utilizado en una cantidad de 1 a 50 veces (v/p) , preferiblemente de 1 a 15 veces (v/p) , la cantidad del compuesto de fïrmula [1].

Las bases usadas en la anterior reacciïn no estïn sujetas a ninguna restricciïn especïfica, siempre que sean los reactivos comïnmente utilizados para hidroxilaciïn en las reacciones de desplazamiento nucleofïlico de los compuestos halogenados aromïticos. Como ejemplos de tales bases, se incluyen bases orgïnicas, tales como diisopropiletilamina y trietilamina; hidrïxidos de amonio cuaternario, tales como hidrïxido de benciltrimetilamonio; carboxilatos, tales como formiato de potasio, formiato de sodio, ïcido fïrmico-trietilamina, acetato de potasio,

acetato de sodio, ïcido acïtico-trietilamina, propionato de sodio, hexanoato de sodio, benzoato de sodio y ïcido benzoico-trietilamina; y bases inorgïnicas, tales como hidrïxido de sodio, hidrïxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidrïgeno fosfato dipotïsico y fosfato tripotïsico. Se prefieren los carboxilatos para uso como base.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una sal de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo, donde la amina orgïnica es diciclohexilamina.

2. Un procedimiento para producir una sal de amina orgïnica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarbonitrilo segïn la reivindicaciïn 1, que consiste en hacer reaccionar 3, 6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo con agua en presencia de una base y formar luego una sal con una amina orgïnica, donde la amina orgïnica es diciclohexilamina.