Sal de ácido metanosulfónico de éster metílico de dihidrofenilglicina o de éster metílico de fenilglicina.

Una sal de ácido metanosulfónico de éster metílico de dihidrofenilglicina o éster metílico de fenilglicina

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/066756.

Solicitante: DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: Alexander Fleminglaan 1 2613 AX Delft PAISES BAJOS.

Inventor/es: BOESTEN, WILHELMUS, HUBERTUS, JOSEPH, HEEMSKERK,DENNIS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > C07C69/00 (Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo... > C07C229/36 (con al menos un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la estructura carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C227/18 (por reacciones que implican a los grupos amino o carboxilo, p. ej. hidrólisis de ésteres o de amidas, por formación de haluros, de sales o de ésteres)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos > C07C67/10 (por reacción de ácidos carboxílicos o anhídridos simétricos con grupos éster o con un enlace carbono-halógeno)

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Fragmento de la descripción:

Sal de ácido metanosulfónico de éster metílico de dihidrofenilglicina o de éster metílico de fenilglicina La presente invención se refiere a una sal de ácido sulfónico de un éster alquílico de aminoácido, a un procedimiento para la esterificación de un ácido orgánico con carbonato de dialquilo y al uso de una sal de ácido sulfónico de un éster alquílico de aminoácido.

Una sal de ácido alcanosulfónico de un éster -bencílico de ácido aminodicarboxílico se conoce del documento US 04/0133033, en particular, sal de ácido metanosulfónico de éster -bencílico del ácido glutámico y ácido aspártico. La sal de ácido alcanosulfónico de un éster -bencílico de ácido aminodicarboxílico en el documento US 04/0133033 se preparó mediante esterificación del ácido haciendo reaccionar el ácido aminodicarboxílico con un alcohol bencílico en presencia de un ácido alcanosulfónico.

Una sal del ácido p-toluenosulfónico a partir de éster etílico de fenilglicina e isopropilo se conoce a partir de L. Duhamel y J. C. Plaquevent, Bull. Soc. Chim, 1982, págs. 75-83, en donde estos compuestos se prepararon mediante esterificación del ácido en presencia de benceno y etanol o isopropanol, respectivamente.

Se encontró que la conversión de un aminoácido en su correspondiente éster en el proceso de esterificación según se describe en el documento US 04/0133033 y L. Duhamel y J. C. Plaquevent, Bull. Soc. Chim, 1982, págs. 75-83 era relativamente baja, debido a la formación de agua en el proceso de esterificación.

El objetivo de la presente invención es la provisión de una sal de ácido sulfónico alternativa de un éster alquílico de aminoácido, que puede obtenerse en una conversión suficientemente alta. El objetivo se consigue con una sal de ácido metanosulfónico de un éster metílico de dihidrofenilglicina o de fenilglicina (al que se alude en esta memoria en lo que sigue como el éster alquílico de aminoácido) de acuerdo con la presente invención.

Sorprendentemente, la sal de ácido sulfónico del éster alquílico de aminoácido se obtuvo de forma ventajosa en el proceso de esterificación de acuerdo con la presente invención en una conversión alta y sin la formación de agua.

Tal como se utiliza en esta memoria, el aminoácido en la sal de ácido sulfónico del éster alquílico de aminoácido de acuerdo con la invención es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en dihidrofenilglicina y fenilglicina.

Se encontró que cuando una sal, por ejemplo una sal de HCl, de éster alquílico de dihidrofenilglicina o de éster alquílico de fenilglicina se utiliza como cadena lateral activada en la síntesis enzimática de un antibiótico de ßlactama, por ejemplo cefradina o cefalexina , cefaclor y ampicilina, respectivamente, la acilasa utilizada en la reacción de acilación puede ser inhibidos por productos secundarios presentes en la sal de HCl de éster alquílico de dihidrofenilglicina o éster alquílico de fenilglicina.

Sorprendentemente, se encontró que una sal de ácido sulfónico de éster alquílico de dihidrofenilglicina y de éster alquílico de fenilglicina de acuerdo con la presente invención no comprende productos secundarios que inhiben la acilasa utilizada en la reacción de acilación enzimática en la síntesis de antibióticos de ß-lactama.

El éster alquílico de aminoácido en la sal de ácido sulfónico de acuerdo con la presente invención puede estar presente en cualquier forma enantiomérica tal como en forma del (D) -enantiómero puro o el (L) -enantiómero puro o en forma de una mezcla racémica. Cuando la sal de ácido sulfónico de un éster alquílico de aminoácido, p. ej., éster alquílico de fenilglicina o éster alquílico de dihidrofenilglicina, se ha de utilizar en la síntesis de un antibiótico de ßlactama, preferiblemente el éster alquílico de aminoácido está presente en forma del (D) -enantiómero.

Alternativamente, el éster alquílico de aminoácido puede estar presente en la forma del (L) -enantiómero.

El éster alquílico de aminoácido también puede estar presente en forma de una mezcla racémica.

El alquilo en la sal de ácido sulfónico de un éster alquílico de aminoácido de acuerdo con la invención es metilo.

El ácido sulfónico en la sal de ácido sulfónico de acuerdo con la invención es ácido metanosulfónico.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para la esterificación de un ácido orgánico con carbonato de dialquilo.

El documento US 04/0133033 describe un procedimiento para la preparación de ésteres -bencílicos de ácido aminodicarboxílico, en el que un ácido aminodicarboxílico se esterifica con un alcohol bencílico en presencia de un ácido alcanosulfónico. Una desventaja del proceso de esterificación en el documento US 04/0133033 es que se forma un mol de agua por cada mol de alcohol -bencílico, que suprime la conversión máxima de ácido aminodicarboxílico amino en el éster correspondiente que se puede conseguir. El agua reaccionará con el enlace

éster formado, que desplaza el equilibrio hacia los reaccionantes originales, es decir, el ácido aminodicarboxílico y el alcohol bencílico que resulta en una conversión disminuida.

El objetivo de la presente invención es la provisión de un procedimiento alternativo para la esterificación de un ácido orgánico en el éster de ácido orgánico correspondiente, en el que no se forma agua, y que resulta en una conversión del ácido orgánico en su éster correspondiente incrementada con respecto a la que se da a conocer en la técnica anterior.

El objetivo se consigue de acuerdo con la invención mediante un procedimiento para la esterificación de dihidrofenilglicina o fenilglicina (a la que también se alude en esta memoria en lo que sigue como el ácido orgánico o como el aminoácido) en el correspondiente éster metílico (al que también se alude en esta memoria en lo que sigue como el éster alquílico de ácido orgánico o el éster alquílico de aminoácido) que comprende poner en contacto el ácido orgánico con ácido metanosulfónico (al que también se alude en esta memoria en lo que sigue como el ácido fuerte) y una disolución que comprende carbonato de dialquilo en una mezcla de reacción.

Es conocido que un aminoácido puede ser esterificado con un carbonato de dialquilo bajo condiciones alcalinas. Bajo condiciones alcalinas, sin embargo, el grupo amino del aminoácido es un nucleófilo fuerte, que ataca fácilmente el electrófilo de carbonato de dialquilo. Esto resulta en la formación de productos secundarios tales como carbamato, dicetopiperazina (DKP) , dipéptido o polipéptido. Además, bajo condiciones alcalinas se produce fácilmente la racemización del aminoácido y del éster de aminoácido.

Se encontró, sorprendentemente, que podría lograrse una alta conversión de ácido orgánico en su éster de ácido orgánico correspondiente y que no se forman productos secundarios en el proceso de esterificación de acuerdo con la presente invención.

Otras ventajas del procedimiento de acuerdo con la presente invención son las siguientes:

El agua inicial formada en el procedimiento para la esterificación de acuerdo con la presente invención reacciona inmediatamente con carbonato de dialquilo para formar dióxido de carbono y el alcohol correspondiente. Por lo tanto, el agua formada inicial no puede reaccionar con el enlace éster para dar el éster alquílico de aminoácido.

Además, no se produce una racemización del ácido orgánico y el éster alquílico de ácido orgánico correspondiente.

Del mismo modo, no se encontró que tuviera lugar reacción alguna entre el grupo amino y carbonato de dialquilo.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una sal de ácido metanosulfónico de éster metílico de dihidrofenilglicina o éster metílico de fenilglicina.

2. Procedimiento para la esterificación de dihidrofenilglicina o fenilglicina para dar el correspondiente éster metílico,

que comprende poner en contacto dicha dihidrofenilglicina o fenilglicina en contacto con ácido metanosulfónico y una 5 disolución que comprende carbonato de dialquilo en una mezcla de reacción.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha disolución comprende, además, metanol.

4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en el que dicha esterificación comprende mantener la mezcla de reacción a una temperatura por debajo de la temperatura de reflujo del carbonato de dialquilo durante al menos 1 hora.

5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que la presión está por encima de la presión atmosférica.

6. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que dicha esterificación comprende, además, mantener la mezcla de reacción a una temperatura de al menos la temperatura de reflujo del carbonato de dialquilo durante al menos 6 horas.

7. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que dicha sal de ácido metanosulfónico de dicho éster metílico de dihidrofenilglicina o fenilglicina se aísla de la mezcla de reacción.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho aislamiento comprende añadir una base a la mezcla de reacción.

9. Uso de una sal de ácido metanosulfónico de éster metílico de dihidrofenilglicina o fenilglicina de acuerdo con la 20 reivindicación 1, en la síntesis de un antibiótico de ß-lactama.