Sal ácida de tolterodina con una estabilidad eficaz para un sistema de administración transdérmica de fármacos.

Hipurato de tolterodina representado por la siguiente fórmula 3.**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2009/000814.

Solicitante: SK CHEMICALS CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: República de Corea.

Dirección: 600 Jeongja 1(il)-dong Jangan-gu Suwon-si, Gyeonggi-do 440-300 REPUBLICA DE COREA.

Inventor/es: KIM, NAM-HO, HWANG,YONG YOUN, CHOI,WON JAE, KIM,YONG HAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/137 (Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos... > C07C215/54 (unidos a través de cadenas carbonadas con al menos tres átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Sal ácida de tolterodina con una estabilidad eficaz para un sistema de administración transdérmica de fármacos Campo técnico

La presente invención se refiere a una sal ácida de tolterodina con una estabilidad superior y útil como un sistema de administración transdérmica de fármacos.

Técnica antecedente

La Patente de EE.UU. N° 5.382.6 desvela que la 3,3-difenilpropilamina (sustituida) es eficaz para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. En particular, la patente anterior enseña que el 2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil)-4- metil-fenol, que tiene el nombre general de tolterodina [fórmula 1] que se ha conocido como la N,N-diisopropil-3-(2- hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, es útil para el tratamiento de la de vejiga hiperactiva. La tolterodina es un compuesto desvelado en el Ejemplo 22 de la Patente de EE.UU. N° 5.382.6. La tolterodina se elabora preferiblemente mediante el método desvelado en la Publicación WO N° 98/2942.

H. Postlind et al. informaron de que la tolterodina es un antagonista del receptor muscarinico [Drug Metabolism and Disposition, 26 (4): 289 - 293 (1998)]. Se ha comercializado como Detrol (Pharmacia). La tolterodina se administra por vía oral en forma de un comprimido para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Los metabolitos activos de la tolterodina son las hidroxitolterodinas.

La Patente de EE.UU. N° 5.559.269 y H. Postlind et al. desvelaron la hidroxitolterodina [Drug Metabolism and Disposition, 26 (4): 289 - 293 (1998)].

La Patente de EE.UU. N° 5.559.269 enseña que el anterior compuesto es eficaz en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, y se ha informado de que la hidroxitolterodina tiene una propiedad antimuscarínica [Pharmacol. Toxicol., 81: 169- 172 (1997)].

La Publicación WO N° 98/2942 desvela sales de tolterodina del ácido metansulfónico, del ácido clorhídrico, del ácido bromhídrico, del ácido sulfúrico, del ácido fosfórico, del ácido nítrico, del ácido benzoico, del ácido cítrico, del ácido tartárico, del ácido fumárico, del ácido maleico, CH3-(CH2)n-COOH (aquí, n es un número entero de - 4), HOOC-(CH2)n-COOH (aquí, n es un número entero de - 4).

La Publicación WO N° 2/34245 desvela los usos de la tolterodina como un tratamiento para el asma, la EPOC y la inflamación nasal alérgica.

La tolterodina, un agente terapéutico comercial para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, se administra en forma de un comprimido recubierto con película que comprende 1 mg, 2 mg o 4 mg de L-tartrato de tolterodina para que sea liberada en el tracto gastrointestinal. Con respecto a los fármacos, los clientes siempre han demandado una forma de administración selectiva para mejorar la calidad de sus vidas, tales como una eficacia excelente y/o un tratamiento conveniente.

El documento US 23/199582 A1 describe sales de tolterodina, en las que la sal es de un ácido elegido de entre el grupo que consiste en ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos que comprenden desde 7 hasta 24 átomos de carbono, ácidos alcanodisulfónicos que comprenden desde 2 hasta 4 átomos de carbono, derivados del ácido naftoico que comprenden desde 11 hasta 27 átomos de carbono, ácido maleico y ácido fumárico.

El documento WO /127 A1 desvela un dispositivo para la administración transdérmica de la base libre de tolterodina o de tartrato de tolterodina.

"Vejiga hiperactiva", un recientemente acuñado término médico, se refiere a una afección física con los síntomas de polaquiuria, tenesmo vesical o incontinencia urinaria con tenesmo.

La "polaquiuria" se refiere a una afección de una persona que orina más de 8 veces al día, y que puede estar acompañada por un deseo de orinar incluso después de orinar.

El "tenesmo vesical" se refiere a una afección de una persona cuando no puede soportar más el deseo de orinar y por lo tanto requiere orinar de forma urgente.

La "incontinencia urinaria con tenesmo" se refiere a una afección de una persona cuando pierde orina debido a un deseo de orinar repentino e insoportable.

Aproximadamente más de 5 millones de personas en todo el mundo padecen "vejiga hiperactiva". Aproximadamente el 22 % de los adultos de 4 años o más tienen síntomas de vejiga hiperactiva. Aparece tanto en

hombres como en mujeres prácticamente en todos los grupos de edad, pero más frecuentemente en las mujeres. Está provocada por una contracción extremadamente frecuente del músculo detrusor, el músculo liso de la vejiga hiperactiva. Esto es, el músculo de la vejiga se contrae más frecuentemente de lo normal, o se contrae cuando no es necesario, produciendo así una señal repentina para orinar. La causa principal no se ha identificado en la mayoría de los casos, pero en algunos pacientes parece ser debida a un defecto en la neurotransmislón o por daños neuronales resultantes de una cirugía o de un parto. En el caso de los hombres, es muy habitual tener a la vez hipertrofia prostática y vejiga hiperactiva.

La vejiga hiperactiva es una enfermedad que a menudo está acompañada de carencias de sueño, disminución en el rendimiento laboral, evitación de la vida sexual, depresión y fobias sociales resultantes de la ausencia de información y de un sentido de culpa por la enfermedad, disminuyendo así en gran medida la calidad de vida. Se investigó la correlación entre algunas enfermedades, incluyendo la vejiga hiperactiva, y la calidad de vida, y el resultado (cuestionario SF-36) demostró que la vejiga hiperactiva disminuye aún más la calidad de vida en comparación con otras enfermedades del adulto tales como la diabetes y la hipertensión. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de desarrollar un nuevo compuesto farmacéutico para devolver la calidad de vida a los pacientes con vejiga hiperactiva.

Desde el punto de vista farmacéutico, se prefiere que la tolterodina (fórmula 1) esté en forma de base libre. Sin embargo, es muy difícil de manipular durante el proceso de elaboración debido a que está en forma de un líquido con una elevada viscosidad, disminuyendo así el rendimiento, y tiene una mala estabilidad de almacenamiento, y por lo tanto generalmente se administra en forma de una sal ácida con un ácido farmacéuticamente aceptable.

La sal ácida de la tolterodina usada actualmente para el tratamiento de vejiga hiperactiva es el tartrato de tolterodina (fórmula 2)

[fórmula 1]

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

La Patente Coreana N° 9.479 desvela que una sal farmacéuticamente aceptable debería cumplir los siguientes cuatro requisitos fisicoquímicos: (1) excelente solubilidad (2) excelente estabilidad durante el almacenamiento (3) ninguna higroscopicidad (4) procesabllldad en comprimidos. Sin embargo, no es fácil que una sal farmacéuticamente aceptable cumpla todas las condiciones enumeradas anteriormente. De hecho, incluso el propio tartrato de tolterodina se descompone en pocas semanas cuando se pone en una solución, presentando así un problema de estabilidad. Además, su velocidad de absorción transdérmica es mucho menor que la de la forma de la base libre de tolterodina.

Divulgación de la invención Problema técnico

Los inventores de la presente invención han estudiado diversas nuevas sales ácidas de tolterodina preparadas a partir de la base libre de tolterodina líquida amorfa, y métodos para la administración transdérmica de estos nuevos compuestos farmacéuticos mediante varios métodos de formulación. Como resultado han conseguido la elaboración

de varias sales ácidas de tolterodina de una forma eficaz y rentable. Además, para algunos de los anteriores nuevos compuestos farmacéuticos, los inventores han desarrollado un nuevo método para la administración transdérmica de los... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Hipurato de tolterodina representado por la siguiente fórmula 3.

[fórmula 3]

**(Ver fórmula)**

2. Hemiadipato de tolterodina representado por la siguiente fórmula 4. [fórmula 4]

**(Ver fórmula)**

3. Gentisato de tolterodina representado por la siguiente fórmula 5.

**(Ver fórmula)**

4. Bencenosulfonato de tolterodina representado por la siguiente fórmula 6. [fórmula 6]

**(Ver fórmula)**

5. P-toluenosulfonato de tolterodina representado por la siguiente fórmula 7. [fórmula 7]

**(Ver fórmula)**

6. L-piroglutamato de tolterodina representado por la siguiente fórmula 8. [fórmula 8]

**(Ver fórmula)**

7. Heminaftalen-1,5-disulfonato de tolterodina representado por la siguiente fórmula 1. [fórmula 1]

**(Ver fórmula)**

8. Glucolato de tolterodina representado por la siguiente fórmula 12. [fórmula 12]

**(Ver fórmula)**

9. Retinoato de tolterodina representado por la siguiente fórmula 13.

[fórmula 13]

**(Ver fórmula)**

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, que comprende una sal de adición de 5 ácido elegida de entre una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 como principio activo.

11. Una composición para un sistema de administración transdérmica de fármacos para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, que comprende una sal de adición de ácido elegida de entre una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 como principio activo.