Reposición y enriquecimiento terapéuticos de la lubricación de la superficie ocular.

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedad de ojo seco acuoso o evaporativo

, una afección que está asociada con o causa enfermedad de ojo seco acuoso o evaporativo, o síntomas asociados con ésta en un individuo, siendo la composición adecuada para aplicación tópica en una superficie ocular, y que comprende una concentración terapéuticamente eficaz de PRG4 suspendida en una disolución salina equilibrada oftálmicamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/039887.

Solicitante: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1111 FRANKLIN STREET, 12TH FLOOR OAKLAND, CA 94607 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SULLIVAN, DAVID, A., SULLIVAN,BENJAMIN, SCHMIDT,TANNIN A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/17 (que provienen de animales; que provienen de humanos)

PDF original: ES-2530723_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Reposición y enriquecimiento terapéuticos de la lubricación de la superficie ocular

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud de patente reivindica beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional U.S. No. 61/051.112 presentada el 7 de mayo, 2008.

Campo de la invención La presente invención se refiere a la gestión de la lubricación ocular. En particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades asociadas con la lubricación comprometida en las superficies corneales y conjuntivales.

Antecedentes El gen del proteoglicano 4 (prg4) codifica proteínas altamente glicosiladas denominadas factor estimulante de megacariocitos (MSF) , lubricina, y proteína de zona superficial (SZP) (1) ) . La lubricina se aisló en primer lugar del fluido sinovial y demostró una capacidad lubricante in vitro similar al fluido sinovial en la interfase cartílago-vidrio (2) . La lubricina se identificó posteriormente como un producto de los fibroblastos sinoviales (3) y también se mostró que posee capacidad lubricante por capa límite en una interfase látex-vidrio por Jay et al. (3-9) . Se mostró posteriormente que los oligosacáridos β (1-3) Gal-GalNAc unidos por O en un dominio grande semejante a mucina de 940 aminoácidos (10) , codificados por el exón 6, median, en parte, esta capacidad lubricante por capa límite (8) . SZP se localizó en primer lugar en la superficie de cartílago de explante de la zona superficial y se aisló del medio condicionado (11) . SZP también demostró capacidad lubricante en la interfase cartílago-vidrio (12) . Estas moléculas se refieren colectivamente como PRG4. También se mostró que PRG4 estaba presente en la superficie del sinovio (58) , tendón (13) , y menisco (14) . Además, se ha mostrado que PRG4 contribuye, tanto a concentraciones fisiológicas como patofisiológicas, a la lubricación por capa límite de superficies de cartílago articular opuestas (59) .

La importancia funcional de prg4 se mostró por mutaciones que causan el síndrome de la enfermedad camptodactilia-artropatía-coxa vara-percarditis (CACP) en los seres humanos. CACP se manifiesta por camptodactilia, artropatía no inflamatoria, y sinovitis hipertrófica, con deformidad coxa vara, percarditis, y efusión pleural (15) . También, en ratones nulos para PRG4, se observaron deterioro del cartílago, y posterior fallo articular (16) . Por lo tanto, la expresión de PRG4 es un componente necesario de las articulaciones sinoviales sanas.

PRG4 es un miembro de la familia de las mucinas, que generalmente son abundantes en los recubrimientos epiteliales y proporcionan muchas funciones, incluyendo lubricación y protección frente a los microorganismos invasores (17) . Las propiedades funcionales de las mucinas se determinan generalmente por patrones especializados de glicosilación y su capacidad para formar multímeros a través de enlaces disulfuro intermoleculares (18) , estando los dos alterados en enfermedades crónicas (por ejemplo, fibrosis quística, asma) (17) . La caracterización bioquímica de PRG4 aislado del fluido sinovial (2, 19) mostró heterogeneidad molecular en la Oglicosilación, lo que parece influir en las propiedades lubricantes (8) . Recientemente, se ha mostrado que PRG4 de fluido sinovial bovino existe como dímeros unidos por disulfuro, además de las formas monoméricas, como se sugiere por los dominios ricos en cisteína conservados en los extremos N y C, junto con una cisteína no emparejada en el extremo C (20) .

En tejidos tales como las articulaciones sinoviales, los modos físico-químicos de lubricación se han clasificado como por película de fluido o por capa límite. Los modos operativos de lubricación dependen de las fuerzas normal y tangencial en los tejidos articulantes, de la velocidad relativa del movimiento tangencial entre estas superficies, y del historial de tiempo tanto de carga como de movimiento. El coeficiente de fricción, μ, proporciona una medida cuantitativa, y se define como la proporción de fuerza de fricción tangencial respecto a la fuerza normal. Un tipo de modo de lubricación mediado por fluido es hidrostático. Al inicio de la carga y típicamente durante una duración prolongada, el fluido intersticial en el cartílago se presuriza, debido a la naturaleza bifásica del tejido; el fluido también puede verse forzado en las asperezas entre las superficies articulares a través de un mecanismo de supuración. El fluido intersticial presurizado y los combinados de lubricante atrapados pueden por lo tanto contribuir significativamente a soportar carga normal con una resistencia pequeña a la fuerza de cizalla, facilitando un μ muy bajo. También, al inicio de la carga y/o movimiento, ocurren tipos de lubricación por película de fluido, película de presión, hidrodinámico, y elastohidrodinámico, con presurización, movimiento, y deformación actuando para dirigir el lubricante viscoso desde y/o a través del hueco entre dos superficies en movimiento relativo.

El grado relevante en el que ocurre la lubricación por presión de película de fluido frente a la de por capa límite depende clásicamente de un número de factores (31) . Cuando la película de lubricante puede fluir entre las superficies deslizantes adecuadas, que pueden deformarse elásticamente, ocurre la lubricación elastohidrodinámica. La presión, rugosidad de la superficie, y velocidad relativa de deslizamiento determinan cuando empieza a fallar la lubricación del fluido completa y la lubricación entra en nuevos regímenes. Al disminuir más la velocidad, las películas de lubricante adherentes a las superficies articulantes empiezan a contribuir y ocurre un régimen mixto de lubricación. Si la velocidad disminuye incluso más y sólo permanece una capa de lubricante ultra-fina compuesta por

unas pocas moléculas, ocurre la lubricación por capa límite. Un modo de lubricación por capa límite está indicado por lo tanto por un coeficiente de fricción (proporción de la fuerza de fricción medida entre dos superficies en contacto en movimiento relativo respecto a la fuerza normal aplicada) durante deslizamiento estacionario no alterándose con factores que influyen en la formación de una película de fluido, tal como velocidad relativa de deslizamiento y carga axial (35) . Para el cartílago articular, se ha concluido que es seguro que ocurre la lubricación por capa límite, aunque complementada por la presurización del fluido y otros mecanismos (36-39) .

En la lubricación por capa límite, la carga es soportada por el contacto superficie a superficie, y las propiedades friccionales asociadas están determinadas por moléculas de la superficie lubricantes. Se ha propuesto que este modo es importante porque las capas de cartílago opuestas se ponen en contacto sobre ~ 10% del área total, y aquí puede ser donde ocurre la mayor parte de la fricción (30) . Además, con un tiempo de carga y disipación de la presión hidrostática crecientes, las superficies recubiertas por lubricante soportan una parte cada vez mayor de la carga respecto al fluido presurizado y, consecuentemente, este modo puede volverse cada vez más dominante (31, 32) . La lubricación por capa límite, en esencia, mitiga el movimiento por adherencia-deslizamiento ("stick-slip") (31) , y por lo tanto se manifiesta como una resistencia disminuida tanto para el movimiento estacionario como el inicio del movimiento. La última situación es relevante para superficies articulantes que soportan carga después de una carga compresiva prolongada (por ejemplo, sentado o de pie in vivo) (33) . Los patrones de deterioro típicos de superficies de cartílago (34) también sugieren que la lubricación por capa límite del cartílago articular es crítica para la protección y mantenimiento... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedad de ojo seco acuoso o evaporativo, una afección que está asociada con o causa enfermedad de ojo seco acuoso o evaporativo, o síntomas asociados con ésta en un individuo, siendo la composición adecuada para aplicación tópica en una superficie ocular, y que comprende una concentración terapéuticamente eficaz de PRG4 suspendida en una disolución salina equilibrada oftálmicamente aceptable.

2. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, que comprende uno o más agentes oftálmicamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un demulcente oftálmicamente aceptable, un excipiente oftálmicamente aceptable, un astringente oftálmicamente aceptable, un vasoconstrictor oftálmicamente aceptable, un electrolito oftálmicamente aceptable, un hialuronato de sodio o ácido hialurónico oftálmicamente aceptable, un fosfolípido activo de superficie oftálmicamente aceptable, y un emoliente oftálmicamente aceptable.

3. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición farmacéutica comprende el PRG4 en la concentración terapéuticamente eficaz de 10-10.000 μg/mL.

4. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición farmacéutica comprende el PRG4 en la concentración terapéuticamente eficaz d.

5. 500 μg/mL.

5. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además una concentración terapéuticamente eficaz de hialuronato de sodio o ácido hialurónico.

6. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 5, en la que la composición farmacéutica comprende hialuronato de sodio o ácido hialurónico en la concentración terapéuticamente eficaz de 10-100.000 μg/mL.

7. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 5, en la que la composición farmacéutica comprende hialuronato de sodio o ácido hialurónico en la concentración terapéuticamente eficaz d.

50. 5.000 μg/mL.

8. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además una concentración terapéuticamente eficaz de fosfolípido activo de superficie seleccionado del grupo que consiste en L-α-dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina.

9. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica comprende el fosfolípido activo de superficie en la concentración terapéuticamente eficaz de 10-10.000 μg/mL.

10. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la disolución salina equilibrada oftálmicamente aceptable comprende al menos tres electrolitos diferentes seleccionados del grupo que consiste en fosfato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, acetato de sodio, citrato de sodio, ácido clorhídrico, e hidróxido de sodio.

11. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el PRG4 es una proteína PRG4 purificada natural o recombinante que comprende un fragmento lubricante, multímero o un homólogo de ésta, tiene una masa molar promedio entre 50 kDa y 400 kDa.

12. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la composición farmacéutica comprende la PRG4 en la concentración terapéuticamente eficaz d.

10. 300 μg/mL.