Proceso para la recuperación de beta-acetilfuranósido.

Un método para la recuperación de ß-ACF no separado inicialmente de las aguas madre remanentes procedentes de la síntesis de ACF,

que comprende las siguientes etapas de reacción secuenciales:

a) La evaporación del disolvente residual a menos del 1 % de las aguas madre remanentes procedentes de una síntesis inicial de ACF, para aumentar el contenido de α/β-ACF residual del 8 al 15 % en peso aproximadamente hasta el 25 al 45 % en peso aproximadamente, seguido de destilación del 60 al 80 % en peso aproximadamente y la posterior cristalización de β-ACF en el destilado mediante la adición de un disolvente adecuado;

b) la conversión química de la mezcla α/β-ACF remanente en las aguas madre de la etapa a), en β-ACF por desacetilación y posterior re-acetilación, seguido de cristalización del β-ACF mediante la adición de un disolvente adecuado;

c) la repetición opcional de la etapa a) y b) en un proceso cíclico secuencial (en sentido horario), y

en el que el método de extracción se selecciona entre evaporación de película descendente, destilación molecular, destilación molecular centrífuga y evaporación de película fina

Proceso para la recuperación de beta-acetilfuranósido

La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la recuperación de p-acetilfuranósido adicional (p-ACF, p- 5-desoxi-1,2,3-tri--acetil-D-ribofuranosa) a partir de corrientes residuales de aguas madre y procesos procedentes de una síntesis inicial de ACF.

El ACF se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos, como por ejemplo se describe en Flelvetica Chimica Acta, Vol. 65 (Nr. 149), Fase. 5, 1982, 1531. La síntesis de ACF da lugar a una mezcla racémica de a- y p-ACF que se puede separar por cristalización selectiva y, por tanto, precipitación en la mezcla de reacción. Normalmente, el p- ACF es el producto deseado, ya que es un material de partida valioso utilizado en la fabricación de, entre otros, derivados de citidina, como la capecitabina. La capecitabina es el principio activo del medicamento Xeloda. La síntesis de ACF se puede resumir según el siguiente esquema de reacción 1:

Metilfuranósido

a

NaOMe

Cristalización con propan-2-ol

OAc OAc

(aguas madre) p-Acetilfuranósido

a/p-Acetilfuranósido

Esquema 1

El documento EP 21 231 así como el documento WO 25/4184 desvelan la reacción posterior de la mezcla racémica de ACF sin separar, que contienen tanto a- como p-ACF en un producto final. Así la separación solo se lleva a cabo después de la reacción del p-anómero hasta el producto final deseado.

El documento WO 28/15593 y P. Sairam y col., Carbohydrate Research, Vol. 338, No. 4, 23, 33-36 también desvelan procesos para la fabricación de p-ACF.

En cualquiera de los métodos conocidos la mezcla de reacción residual remanente (aguas madre) contiene el 8- 15% en peso aproximadamente de a/p-acetilfuranósido no precipitado (la relación a:p es de 35:65 aproximadamente), que no se separa de la mezcla de reacción. En consecuencia, y en particular cuando se utiliza a escala industrial, se desperdician cantidades considerables de p-ACF valioso, se deben tratar cantidades enormes de residuos y los costes de todo el proceso de fabricación hasta el producto final se incrementan significativamente.

Por tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un método mejorado para la recuperación de p-ACF sin separar residual de mezclas de reacción remanentes de una síntesis inicial de ACF, que en particular se puede utilizar a gran escala industrial, más en particular en la producción de 5'-desoxi-5-fluoro-N-(pentiloxicarbonil)c¡t¡d¡na (capecitabina). Las ventajas del método de acuerdo con la presente Invención son el aumento del rendimiento global del p-ACF, y por consiguiente también de la capecitabina, por ciclo de producción, reduciendo así los costes globales de producción. Además, el presente método hace que toda la fabricación sea más ecológica debido a que evita cantidades innecesariamente elevadas de residuos químicos. El método de acuerdo con la presente invención

también se podrá repetir opcionalmente en varios ciclos conectados en serie, mejorando asi adicionalmente la eficacia del presente método.

Sumario de la invención

En una realización, la presente invención proporciona un método para la recuperación de (3-ACF inicialmente no separado de las aguas madre remanentes de la síntesis de ACF, que comprende las siguientes etapas de reacción secuenciales:

a) La evaporación del disolvente residual a menos del 1 % de las aguas madre remanentes procedentes de una síntesis inicial de ACF, para aumentar el contenido de a/p-ACF residual del 8 al 15 % en peso aproximadamente hasta el 25 al 45 % en peso aproximadamente, seguido de destilación del 6 al 8 % en peso aproximadamente y la posterior cristalización de |3-ACF en el destilado mediante la adición de un disolvente adecuado;

b) la conversión química de la mezcla a/p-ACF remanente en las aguas madre de la etapa a), en p-ACF por desacetilación y la posterior re-acetilación, seguido de la cristalización del p-ACF mediante la adición de un disolvente adecuado;

c) la repetición opcional de la etapa a) y b) en un proceso cíclico secuencial (en sentido horario),

en el que el método de destilación se selecciona entre evaporación de película descendente, destilación molecular, destilación molecular centrífuga y evaporación de película fina.

En otra realización preferida más de acuerdo con la presente invención, la destilación del 6 al 8 % en peso aproximadamente en la etapa a) del proceso como se ha descrito anteriormente se lleva a cabo de 1 a 3 Pa y a una temperatura de calentamiento de 2 a 21 °C en un evaporador de película fina continua. La mezcla que se ha de destilar, sorprendentemente, no se descompone en estas condiciones aunque normalmente el p-acetilfuranósido comienza a descomponerse a 15 °C.

En otra realización preferida adicional, se proporciona el método descrito anteriormente, en el que la etapa b) comprende la desacetilación de a/p-ACF en presencia de una base adecuada, seguido de neutralización con un ácido adecuado y seguido posteriormente de la reacción de re-acetilación en presencia de una base adecuada, un catalizador adecuado y un agente de acetilación adecuado.

En una realización particularmente preferida de acuerdo con la presente invención, la etapa a) del proceso como se ha descrito anteriormente se lleva a cabo de acuerdo con las condiciones específicas como se describe en el Ejemplo 1 adjunto; y la etapa b) del proceso se lleva a cabo de acuerdo a las condiciones específicas como se describe en el Ejemplo 2 adjunto.

En otra realización particularmente preferida, se proporciona el proceso para la recuperación de p-ACF de acuerdo con la presente invención utilizado durante la fabricación de capecitabina.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

El término "aguas madre" significa cualquier mezcla remanente de materiales de partida o subproductos residuales que quedan después de aislar un producto de reacción principal a partir de esa mezcla en cualquier etapa de acuerdo con el presente método. En particular, como se usa en este documento el término aguas madre significa la mezcla remanente después de la síntesis de ACF de acuerdo con el Esquema 1 anterior, que contiene cantidades residuales de a/p-ACF junto con una variedad de impurezas y subproductos.

El término "destilación" o "método de destilación" como se usa en este documento significa preferentemente la evaporación por película descendente, destilación molecular, destilación molecular centrífuga, o evaporación de película fina. Un método de destilación particularmente preferido de acuerdo con la presente invención es el uso de un evaporador de película fina.

El término "disolvente adecuado" en relación con la cristalización del (3-ACF significa preferentemente alcoholes alifáticos, lo más preferentemente propan-2-ol.

El término "etapa de reacción química" o "conversión química" como se usa en el presente documento significa la conversión de la mezcla de a- y (3-acetilfuranósido (a/(3-ACF), ambos que están presentes en una relación a:(3 de 1:1 aproximadamente, hacia una mayor cantidad de (3-acetilfuranósido por una serie de etapas de reacción química, en particular por desacetilación y posterior re-acetilación.

El término "base adecuada" en relación con la desacetilación en la etapa b) como se describe en el presente documento significa hidróxidos alcalinos o alcoholatos alcalinos, preferentemente metanolato de sodio (metóxido sódico).

El término "ácido adecuado" en relación con la etapa b) como se describe en este documento significa cualquier ácido convencional, preferentemente ácido clorhídrico.

El término "base adecuada" en relación con la re-acetilación en la etapa b) como se describe en el presente documento significa una base, preferentemente aminas alifáticas o aromáticas, más preferentemente trietilamina, N- metilpiperidina o piridina.

El término "agente de acetilación adecuado" en relación con la re-acetilación en la etapa b) como se describe en el presente documento significa anhídrido acético o halogenuros de acetilo, por ejemplo cloruro de acetilo.

El término "catalizador adecuado" en relación con la re-acetilación en la etapa b) como se describe en el presente documento significa amino-piridinas sustituidas, preferentemente 4-dimetilaminopiridina.

La desacetilación mencionada en la etapa b) anterior se lleva a cabo preferentemente en alcoholes alifáticos como disolventes, en particular metanol, y a temperaturas entre y -2 °C, preferentemente entre -5 y -1 °C. Posteriormente, la mezcla de... [Seguir leyendo]

1. Un método para la recuperación de (3-ACF no separado ¡nicialmente de las aguas madre remanentes procedentes de la síntesis de ACF, que comprende las siguientes etapas de reacción secuenciales:

a) La evaporación del disolvente residual a menos del 1 % de las aguas madre remanentes procedentes de una síntesis inicial de ACF, para aumentar el contenido de a/p-ACF residual del 8 al 15 % en peso aproximadamente hasta el 25 al 45 % en peso aproximadamente, seguido de destilación del 6 al 8 % en peso aproximadamente y la posterior cristalización de p-ACF en el destilado mediante la adición de un disolvente adecuado;

b) la conversión química de la mezcla a/p-ACF remanente en las aguas madre de la etapa a), en p-ACF por desacetilación y posterior re-acetilaclón, seguido de cristalización del p-ACF mediante la adición de un disolvente adecuado;

c) la repetición opcional de la etapa a) y b) en un proceso cíclico secuencial (en sentido horario), y

en el que el método de extracción se selecciona entre evaporación de película descendente, destilación molecular, destilación molecular centrífuga y evaporación de película fina.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la destilación del 6 al 8 % en peso aproximadamente de la etapa a) se lleva a cabo de 1 a 3 Pa y a una temperatura de calentamiento de 2 a 21 °C en un evaporador de película fina continua.

3. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que la etapa b) comprende la desacetilación de a/p- ACF en presencia de una base adecuada, seguido de neutralización con un ácido adecuado y seguido posteriormente de la reacción de re-acetilación en presencia de una base adecuada, un catalizador adecuado y un agente de acetilación adecuado.

4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso durante la fabricación de capecitabina.