Recubrimientos de estents que comprenden aditivos hidrófilos.

Dispositivo médico implantable que comprende un recubrimiento,

incluyendo el recubrimiento una mezcla de al menos un polímero hidrófobo que comprende una cadena macromolecular y al menos un compuesto polimérico hidrófilo que comprende una cadena macromolecular, en el que las cadenas macromoleculares del polímero hidrófobo y del compuesto hidrófilo forman un sistema físicamente enredado o interpenetrado. en el que el polímero hidrófobo tiene un peso molecular medio en número (Mn) de 50 000 a 1 000 000 Daltons, y en el que el compuesto hidrófilo tiene un Mn de 5000 a 100 000 Daltons

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/009011.

Solicitante: ABBOTT CARDIOVASCULAR SYSTEMS INC..

Inventor/es: PACETTI, STEPHEN, D., TANG,YIWEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61L31/10 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › A61L 31/00 Materiales para otros artículos quirúrgicos. › Materiales macromoleculares.
  • A61L31/16 A61L 31/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.
  • C08L33/08 QUIMICA; METALURGIA.C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES.C08L COMPOSICIONES DE COMPUESTOS MACROMOLECULARES (composiciones basadas en monómeros polimerizables C08F, C08G; pinturas, tintas, barnices, colorantes, pulimentos, adhesivos D01F; filamentos o fibras artificiales D06). › C08L 33/00 Composiciones de homopolímeros o copolímeros de compuestos que tienen uno o más radicales alifáticos insaturados, teniendo solamente cada uno un enlace doble carbono-carbono, y estando solamente uno terminado por un solo radical carboxilo, o sus sales, anhídridos, ésteres, amidas, imidas o nitrilos; Composiciones de los derivados de tales polímeros. › Homopolímeros o copolímeros de ésteres de ácido acrílico.
  • C08L33/10 C08L 33/00 […] › Homopolímeros o copolímeros de ésteres de ácido metacrílico.
  • C08L71/02 C08L […] › C08L 71/00 Composiciones de poliéteres obtenidos por reacciones que forman un éter unido en la cadena principal (de poliacetales C08L 59/00; de resinas epoxi C08L 63/00; de politioéter-éteres C08L 81/02; de poliéter-sulfonas C08L 81/06 ); Composiciones de los derivados de tales polímeros. › Oxidos de polialquileno.
  • C09D133/12 C […] › C09 COLORANTES; PINTURAS; PULIMENTOS; RESINAS NATURALES; ADHESIVOS; COMPOSICIONES NO PREVISTAS EN OTRO LUGAR; APLICACIONES DE LOS MATERIALES NO PREVISTAS EN OTRO LUGAR.C09D COMPOSICIONES DE REVESTIMIENTO, p. ej. PINTURAS, BARNICES, LACAS; EMPLASTES; PRODUCTOS QUIMICOS PARA LEVANTAR LA PINTURA O LA TINTA; TINTAS; CORRECTORES LIQUIDOS; COLORANTES PARA MADERA; PRODUCTOS SOLIDOS O PASTOSOS PARA ILUMINACION O IMPRESION; EMPLEO DE MATERIALES PARA ESTE EFECTO (cosméticos A61K; procedimientos para aplicar líquidos u otros materiales fluidos a las superficies, en general B05D; coloración de madera B27K 5/02; vidriados o esmaltes vitreos C03C; resinas naturales, pulimento francés, aceites secantes, secantes, trementina, per se , C09F; composiciones de productos para pulir distintos del pulimento francés, cera para esquíes C09G; adhesivos o empleo de materiales como adhesivos C09J; materiales para sellar o guarnecer juntas o cubiertas C09K 3/10; materiales para detener las fugas C09K 3/12; procedimientos para la preparación electrolítica o electroforética de revestimientos C25D). › C09D 133/00 Composiciones de revestimiento a base de homopolímeros o copolímeros de compuestos con uno o varios radicales alifáticos insaturados, con un solo enlace doble carbono-carbono y uno al menos terminado por un solo radical carboxilo, o sus sales, anhídridos, ésteres, amidas, imidas o nitrilos; Composiciones de revestimiento a base de derivados de tales polímeros. › Homopolímeros o copolímeros de metacrilato de metilo.

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Fragmento de la descripción:

Recubrimientos de estents que comprenden aditivos hidrófilos ANTECEDENTES

1. Campo de la invención [0001] Esta invención se refiere a dispositivos médicos implantables tales como estents. Más particularmente, la invención se refiere a materiales que se pueden utilizar para recubrir estents.

2. Descripción de la técnica relacionada [0002] En el campo de la tecnología médica, frecuentemente es necesario administrar fármacos de forma local. Para proporcionar una concentración eficaz en la zona a tratar, la administración sistémica de medicación le produce al paciente a menudo efectos secundarios adversos o tóxicos. La administración local es un método de tratamiento preferido puesto que se administran niveles totales de medicación menores en comparación con las dosis sistémicas, pero se concentran en una zona específica. Para el tratamiento de lesiones vasculares, los estents se pueden modificar con un recubrimiento polimérico para proporcionar capacidades de administración de fármacos a nivel local.

Ejemplos de polímeros que se pueden utilizar para recubrir estents u otros dispositivos implantables incluyen polímeros hidrófobos, por ejemplo, poli (met) acrilatos, tales como poli (metacrilato de n-butilo) (PBMA, por sus siglas en inglés) y copolímeros o terpolímeros con unidades derivadas de metacrilato de n-butilo (BMA, por sus siglas en inglés) . Los recubrimientos basados en PBMA y BMA pueden proporcionar un control efectivo de la proporción de liberación de un fármaco desde un estent. Además, los polímeros basados en PBMA y BMA

son biocompatibles, tienen una buena adhesión a la superficie del estent subyacente, se procesan fácilmente y poseen buenas propiedades físicas y mecánicas tales como capacidad para resistir la elongación, la compresión y la cizalladura a la que se somete el estent durante el engarzado sobre el catéter, la administración a la zona de la lesión, y la expansión.

No obstante, las propiedades de los recubrimientos de estents basados en PBMA y BMA se pueden mejorar. Por ejemplo, la permeabilidad de tales recubrimientos puede ser demasiado baja, particularmente para los fármacos con pesos moleculares más altos, conllevando un suministro potencialmente insuficiente del fármaco en la zona enferma. Se desea una capacidad para regular mejor la proporción de liberación a través de los recubrimientos. La presente invención proporciona tales recubrimientos.

US 6 120 90A describe un dispositivo medico recubierto con una red interpenetrada de polímeros de hidrogel. US 2002/0133183 se refiere a dispositivos médicos recubiertos. US 5 902 631 describe un gradiente de lubricidad para dispositivos médicos. US 6 110 483 se refiere a hidrogel adherente flexible y a recubrimientos con fármacos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Las Figuras 1-3 son micrografías ópticas de recubrimientos según varios modos de realización de la presente invención. La Figura 4 es un gráfico que ilustra la cinética de la liberación in vitro de un fármaco a través de un recubrimiento de estent de la presente invención.

SUMARIO

Se proporciona un dispositivo médico implantable que comprende un recubrimiento, el recubrimiento incluye una mezcla o un eas un polímero hidrófobo que comprende una cadena macromolecular y al menos un compuesto polimérico hidrófilo que comprende una cadena macromolecular, en el que las cadenas macromoleculares del polímero hidrófobo y del compuesto hidrófilo forman un sistema físicamente enredado o interpenetrado, en el que el polímero hidrófobo tiene un peso molecular medio en número (Mn) de 50 000 a 45 1 000 000 Daltons y en el que el compuesto hidrófilo tiene un Mn de 5000 a 100 000 Daltons. El polímero hidrófobo puede incluir poli (met) acrilatos, polímeros de vinilo, poliolefinas, polímeros halogenados, polímeros con grupos uretano, polibutirales, nailon, siliconas, policarbonato o polisulfona. El compuesto polimérico hidrófilo puede incluir polialquilenglicoles, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, quitosano, glucosaminoglucanos, dextrano, dextrina, sulfato de dextrano, acetato de celulosa, carboximetil celulosa, hidroxietilcelulosa, celulósicos,

polipéptidos, poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) , poliacrilamida, poliacrilimida, poli (etileno amina) , poli (alil amina) , poli (vinil pirrolidona) , poli (alcohol vinílico) , poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , copolímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, éteres alquílicos de polivinilo, tensioactivos de copolímero de bloque tetrafuncionales no-iónicos, gelatina, colágeno, albúmina, quitina, heparina, elastina, fibrina, y mezclas de los mismos.

En un modo de realización, el polímero hidrófobo es poli (met) acrilato y el compuesto hidrófilo es polialquilenglicol. Ejemplos del poli (met) acrilato incluyen poli (metacrilato de metilo) , poli (metacrilato de etilo) , poli (metacrilato de n-propilo) , poli (metacrilato de isopropilo) , poli (metacrilato de n-butilo) , poli (metacrilato de isobutilo) , poli (metacrilato de terc-butilo) , poli (acrilato de metilo) , poli (acrilato de etilo) , poli (acrilato de n-propilo) ,

poli (acrilato de isopropilo) , poli (acrilato de n-butilo) , poli (acrilato de isobutilo) , y mezclas de los mismos. Ejemplos del polialquilenglicol incluyen poli (etilen glicol) , poli (oxido de etileno) , poli (propilen glicol) , poli (óxido de etileno-coóxido de propileno) , poli (trimetilen glicol) , poli (tetrametilen glicol) , y mezclas de los mismos.

Se proporciona un método de fabricación de un recubrimiento para un dispositivo médico implantable, el método comprende formar un recubrimiento sobre el dispositivo, incluyendo el recubrimiento una mezcla de al

menos un polímero hidrófobo que comprende una cadena macromolecular y al menos un compuesto polimérico hidrófilo que comprende una cadena macromolecular, en el que las cadenas macromoleculares del polímero hidrófobo y del compuesto hidrófilo forman un sistema físicamente enredado o entrelazado, en el que el polímero hidrófobo tiene un peso molecular medio en número (Mn) de 50 000 a 1 000 000 Daltons, y en el que el compuesto hidrófilo tiene un Mn de 5000 a 100 000 Daltons.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Un recubrimiento para un dispositivo médico implantable, tal como un estent, puede incluir, una capa de imprimación opcional, una capa de fármaco-polímero, y una capa de recubrimiento final opcional. La capa de fármaco-polímero se puede aplicar directamente sobre al menos una parte de la superficie del estent para servir como reservorio para un agente activo o un fármaco que se incorpora en la capa de fármaco-polímero. Se puede aplicar una capa de imprimación opcional entre el estent y la capa de fármaco-polímero para mejorar la adhesión de la capa de fármaco-polímero al estent. Se puede aplicar una capa de recubrimiento final opcional sobre al menos una parte de la capa de fármaco-polímero para reducir la proporción de liberación del fármaco desde el reservorio.

La capa de recubrimiento final, si se utiliza, es la capa más externa del recubrimiento del estent. Si no se utiliza la capa de recubrimiento final, la capa de fármaco-polímero es la capa más externa del recubrimiento del estent. La capa de fármaco-polímero y/o la capa de recubrimiento final del recubrimiento del estent pueden incluir al menos un polímero hidrófobo. Para regular una proporción de liberación del fármaco desde la capa de fármaco-polímero, el/los polímero (s) hidrófobo (s) se pueden mezclar o combinar físicamente con al menos un aditivo polimérico hidrófilo para formar un sistema de polímero en el que las cadenas macromoleculares del

polímero hidrófobo y el aditivo hidrófobo están físicamente enredadas, miscibles y/o interpenetradas. Este sistema de polímero puede ser, en un modo de realización, la región o la capa más externa del recubrimiento.

En lo sucesivo, el polímero hidrófobo también se denomina “polímero”, y el aditivo polimérico hidrófilo también se denomina “aditivo”. El término “físicamente enredados” se define en lo sucesivo como una composición de polímero/aditivo en la que ni el polímero ni el aditivo forman un dominio de fase separado 35 teniendo un tamaño superior a aproximadamente 100 nanometros, tal como un tamaño superior a aproximadamente 200 nanometros, por ejemplo, superior a aproximadamente 300 nanometros. El tamaño del dominio se determina mediante la dimensión lineal más grande de la partícula del dominio, por ejemplo, mediante el diámetro de una partícula en caso de que las partículas de dominio sean esferas. La definición de “físicamente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Dispositivo médico implantable que comprende un recubrimiento, incluyendo el recubrimiento una mezcla de al menos un polímero hidrófobo que comprende una cadena macromolecular y al menos un compuesto polimérico hidrófilo que comprende una cadena macromolecular,

en el que las cadenas macromoleculares del polímero hidrófobo y del compuesto hidrófilo forman un sistema físicamente enredado o interpenetrado. en el que el polímero hidrófobo tiene un peso molecular medio en número (Mn) de 50 000 a 1 000 000 Daltons, y en el que el compuesto hidrófilo tiene un Mn de 5000 a 100 000 Daltons.

2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el dispositivo es un estent.

3. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el polímero hidrófobo presenta un parámetro de solubilidad de Hildebrand inferior a aproximadamente 10, 7 (cal/cm3) ½.

4. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el polímero hidrófobo presenta una absorción de agua en equilibrio de menos de aproximadamente 10 % en masa a temperatura ambiente.

5. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el al menos un polímero hidrófobo comprende poli (met) acrilatos, polímeros de vinilo, poliolefinas, polímeros halogenados, polímeros con grupos uretano, polibutirales, nailon, siliconas, policarbonato o polisulfona.

6. Dispositivo según la reivindicación 5, en el que los polímeros de vinilo se seleccionan de entre poli (etileno-coalcohol vinílico) , poli (etileno-co-acetato de vinilo) , poli (acetato de vinilo) , poliestireno, poli (estireno-co-isobutileno) ,

terpolímeros poli (estireno-co-etileno-co-butileno-co-estireno) , terpolímeros poli (estireno-co-butadieno-coestireno) , y mezclas de los mismos.

7. Dispositivo según la reivindicación 5, en el que la poliolefina es polipropileno atáctico.

8. Dispositivo según la reivindicación 5, en el que los polímeros halogenados se seleccionan de entre poli (fluoruro de vinilo) , poli (fluoruro de vinilideno) , polihexafluoropropeno, poli (hexafluoropropeno-co-fluoruro de

vinilideno) , poli (etileno-co-hexafluoroprpeno) , politetrafluoroetileno, poli (cloruro de vinilo) , poli (cloruro de vinilideno) , y mezclas de los mismos.

9. Dispositivo según la reivindicación 5, en el que los polímeros con grupos uretano se seleccionan de entre poliéter uretano, poliéster de uretano, poliuretanoureas, policarbonato de uretano, silicona de uretano y mezclas de los mismos.

10. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el compuesto polimérico hidrófilo se selecciona de entre polialquilenglicoles, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, quitosano, glucosaminoglucanos, dextrano, dextrina, sulfato de dextrano, acetato de celulosa, carboximetil celulosa, hidroxietilcelulosa, celulósicos, polipéptidos, poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) , poliacrilamida, poliacrilimida, poli (etileno amina) , poli (alil amina) , poli (vinil pirrolidona) , poli (alcohol vinílico) , poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , copolímeros de ácido acrílico,

copolímeros de ácido metacrílico, éteres alquílicos de polivinilo, tensioactivos de copolímero de bloque tetrafuncionales no-iónicos, gelatina, colágeno, albúmina, quitina, heparina, elastina, fibrina, y mezclas de los mismos.

11. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el polímero hidrófobo es poli (met) acrilato y el compuesto hidrófilo es polialquilenglicol.

12. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 5 y 11, en el que el/los poli (met) acrilato (s) se selecciona (n) de entre poli (metacrilato de metilo) , poli (metacrilato de etilo) , poli (metacrilato de n-propilo) , poli (metacrilato de isopropilo) , poli (metacrilato de n-butilo) , poli (metacrilato de iso-butilo) , poli (metacrilato de tercbutilo) , poli (acrilato de metilo) , poli (acrilato de etilo) , poli (acrilato de n-propilo) , poli (acrilato de isopropilo) , poli (acrilato de n-butilo) , poli (acrilato de isobutilo) , y mezclas de los mismos.

13. Dispositivo según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que el/los polialquilenglicol (es) se seleccionan de entre poli (etilen glicol) , poli (oxido de etileno) , poli (propilen glicol) , poli (óxido de etileno-co-óxido de propileno) , poli (trimetilen glicol) , poli (tetrametilen glicol) , y mezclas de los mismos.

14. Dispositivo según la reivindicación 1 o la reivindicación 11, en el que la relación entre el polímero hidrófobo y el compuesto polimérico hidrófilo está comprendida entre 99:1 y 9:1.

15. Dispositivo según la reivindicación 1 o la reivindicación 11, en el que el recubrimiento comprende adicionalmente un fármaco.

16. Dispositivo según la reivindicación 15, en el que el fármaco se selecciona de entre rapamicina.

4. O- (2hidroxi) etil-rapamicina.

4. O- (3-hidroxi) propil-rapamicina.

4. O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina.

4. O-tetrazolrapamicina, y combinaciones de los mismos.

17. Dispositivo según la reivindicación 1 o la reivindicación 11, en el que la relación entre el polímero hidrófobo y 5 el compuesto polimérico hidrófilo está comprendida entre 74:1 y 14:1.

18. Dispositivo según la reivindicación 1 o la reivindicación 11, en el que la relación entre el polímero hidrófobo y el compuesto polimérico hidrófilo está comprendida entre 49:1 y 19:1.

19. Dispositivo según la reivindicación 1 o la reivindicación 11, en el que el polímero hidrófobo es poli (metacrilato de butilo) y el compuesto hidrófilo es polietilenglicol.

20. Método de fabricación de un recubrimiento para un dispositivo médico implantable, que comprende formar un recubrimiento sobre el dispositivo, incluyendo el recubrimiento una mezcla de al menos un polímero hidrófobo que comprende una cadena macromolecular y al menos un compuesto polimérico hidrófilo que comprende una cadena macromolecular, en el que las cadenas macromoleculares del polímero hidrófobo y del compuesto hidrófilo forman un sistema físicamente enredado o interpenetrado. en el que el polímero hidrófobo tiene un peso molecular medio en número (Mn) de 50 000 a 1 000 000 Daltons, y en el que el compuesto hidrófilo tiene un Mn de 5000 a 100 000 Daltons.

21. Método según la reivindicación 20, en el que el dispositivo es un estent.

22. Método según la reivindicación 20, en el que el polímero hidrófobo presenta un parámetro de solubilidad de Hildebrand inferior a aproximadamente 10, 7 (cal/cm3) ½.

23. Método según la reivindicación 20, en el que el polímero hidrófobo presenta una absorción de agua en equilibrio de menos de aproximadamente 10 % en masa a temperatura ambiente.

24. Método según la reivindicación 20, en el que el al menos un polímero hidrófobo comprende poli (met) acrilatos,

polímeros de vinilo, poliolefinas, polímeros halogenados, polímeros con grupos uretano, polibutirales, nailon, siliconas, policarbonato o polisulfona.

25. Método según la reivindicación 24, en las que el/los poli (met) acrilato (s) se selecciona (n) de entre poli (metacrilato de metilo) , poli (metacrilato de etilo) , poli (metacrilato de n-propilo) , poli (metacrilato de isopropilo) , poli (metacrilato de n-butilo) , poli (metacrilato de iso-butilo) , poli (metacrilato de terc-butilo) , poli (acrilato de metilo) ,

poli (acrilato de etilo) , poli (acrilato de n-propilo) , poli (acrilato de isopropilo) , poli (acrilato de n-butilo) , poli (acrilato de isobutilo) , y mezclas de los mismos.

26. Método según la reivindicación 24, en el que los polímeros de vinilo se seleccionan de entre poli (etileno-coalcohol vinílico) , poli (etileno-co-acetato de vinilo) , poli (acetato de vinilo) , poliestireno, poli (estireno-co-isobutileno) , terpolímeros poli (estireno-co-etileno-co-butileno-co-estireno) , terpolímeros poli (estireno-co-butadieno-co

estireno) , y mezclas de los mismos.

27. Método según cualquiera de las reivindicaciones de la 20 a la 26, en el que el recubrimiento se forma mezclando dicho polímero hidrófobo y dicho compuesto polimérico hidrófilo en un sistema de solvente, comprendiendo el sistema de solvente un solvente que presenta una presión de vapor superior a 30 Torr a temperatura ambiente, y aplicando la solución resultante sobre el dispositivo.

Dibujos


 

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