Radicales y su uso como agentes paramagnéticos en un proceso de polarización nuclear dinámica.

Método para la polarización nuclear dinámica (DNP) de un compuesto que comprende uno o más grupos carboxilo caracterizado en que un radical de fórmula

(I)**Fórmula**

en donde

M representa hidrógeno o un equivalente de un catión; y

R1 que es el mismo o diferente representa un grupo alquilo de C1-C6 de cadena lineal o ramificado o un grupo -(CH2)n-X-R2, en donde n es 1, 2, o 3; X es O o S y R2 es un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificado,

se usa como agente paramagnético en dicho proceso de DNP.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/NO2005/000283.

Solicitante: GE HEALTHCARE AS.

Nacionalidad solicitante: Noruega.

Dirección: INTELLECTUAL PROPERTY DEPT. PO BOX 4220, NYDALEN NYCOVEIEN 1-2 0401 OSLO NORUEGA.

Inventor/es: THANING, MIKKEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > DIAGNOSTICO; CIRUGIA; IDENTIFICACION (análisis de... > Medidas encaminadas a establecer un diagnóstico... > A61B5/055 (por medio de la Resonancia Magnética Nuclear [RMN] o Electrónica [RME], p.ej. formación de imágenes por resonancia magnética)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones para examen in vivo > A61K49/06 (Preparaciones de contraste para la resonancia magnética nuclear (RMN); Preparaciones de contraste para el diagnóstico por imagen por resonancia magnética (MRI))
  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > MEDIDA DE VARIABLES ELECTRICAS; MEDIDA DE VARIABLES... > Dispositivos o aparatos para la medida de valores... > G01R33/62 (utilizando la resonancia doble (G01R 33/24 tiene prioridad))
  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > MEDIDA DE VARIABLES ELECTRICAS; MEDIDA DE VARIABLES... > Dispositivos o aparatos para la medida de valores... > G01R33/56 (Mejora o corrección de la imagen, p. ej. por técnicas de sustracción o cálculo de medias)

PDF original: ES-2545377_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Radicales y su uso como agentes paramagnéticos en un proceso de polarización nuclear dinámica La invención se refiere a nuevos radicales, su uso como agentes paramagnéticos en un método para la polarización nuclear dinámica y un método para la polarización nuclear dinámica de compuestos que comprenden grupos carboxilo.

La imagenología de resonancia magnética (RM) (IRM) es una técnica de imagenología que se ha vuelto particularmente atractiva para los médicos ya que permite obtener imágenes de un cuerpo de pacientes o partes del mismo de una manera no invasiva y sin exponer al paciente y al personal médico a radiación potencialmente dañina tal como rayos X. Debido a sus imágenes de alta calidad, IRM es la técnica de imagenología favorable de tejido blando y órganos y permite la distinción entre tejido normal y enfermo, por ejemplo, tumores y lesiones.

La imagenología de tumores por RM se puede llevar a cabo con o sin agentes de contraste de RM. En una imagen de RM tomada sin agente de contraste, los tumores de aproximadamente 1-2 centímetros de tamaño y mayores se mostrarán de forma bastante clara. Sin embargo, la IRM aumentada por contraste permite que se detecten cambios en tejidos muchos menores, es decir, tumores mucho más pequeños lo que hace la imagenología de RM aumentada por contraste una herramienta potente para la detección de tumores de estadio temprano y la detección de metástasis.

Se han usado varios tipos de agentes de contraste en imagenología de tumores por RM. Los quelatos metálicos paramagnéticos solubles en agua, por ejemplo quelatos de gadolinio como Omniscan (Amersham Health) son agentes de contraste de RM muy usados. Debido a su bajo peso molecular se distribuyen rápidamente en el espacio extracelular (es decir, la sangre y el intersticio) si se administran en la vasculatura. También se depuran relativamente rápido del cuerpo. Se ha encontrado que los quelatos de gadolinio son especialmente útiles en aumentar la tasa de detección de metástasis, pequeños tumores, y mejorar la clasificación de tumores, lo último al permitir la diferenciación de tejido tumoral vital (bien perfundido y/o barrera hematoencefálica alterada) de necrosis central y del edema circundante o tejido no implicado macroscópicamente (véase, por ejemplo, C. Cläussen et al., Neuroradiology 1985; 27: 164-171) .

Por otra parte, los agente de contraste de RM intravasculares, por ejemplo partículas de óxido de hierro superparamagnéticas, se retienen en la vasculatura durante un tiempo prolongado. Han demostrado ser extremadamente útiles para aumentar el contraste en el hígado pero también para detectar anomalías de permeabilidad capilar, por ejemplo, paredes capilares "permeables" en tumores, por ejemplo, como resultado de angiogénesis.

A pesar de las excelentes propiedades indiscutibles de los agentes de contraste anteriormente mencionados su uso no está exento de riesgos. Aunque los complejos de quelatos metálicos paramagnéticos tienen habitualmente constantes de estabilidad altas, es posible que se liberen iones metálicos tóxicos en el cuerpo después de la administración. Además, este tipo de agentes de contraste muestra mala especificidad.

El documento WO-A-99/35508 divulga un método de investigación de RM de un paciente usando una solución hiperpolarizada de un agente de T1 alto como agente de contraste de IRM. El término "hiperpolarización" significa aumentar la polarización nuclear de núcleos activos de RMN presentes en el agente de T1 alto, es decir, núcleos con espín nuclear no cero, preferiblemente núcleos de 13C o 15N. Al aumentar la polarización nuclear de los núcleos activos de RMN, la diferencia de población entre los estados de espín nuclear excitado y fundamental de estos núcleos aumenta significativamente y por tanto la intensidad de la señal de RM se amplifica por un factor de cien o más. Cuando se usa un agente de T1 alto enriquecido en 13C y/o 15N, esencialmente no habrá interferencia de señales de fondo ya que la abundancia natural de 13C y/o 15N es despreciable y por tanto el contraste de la imagen será ventajosamente alto. Se divulgan una variedad de posibles agentes de T1 alto adecuados para la hiperpolarización y posterior uso como agentes de contraste de RM incluyendo, pero no limitado a compuestos no endógenos y endógenos como acetato, piruvato, oxalato o gluconato, azúcares como glucosa o fructosa, urea, amidas, aminoácidos como glutamato, glicina, cisteína o aspartato, nucleótidos, vitaminas como ácido ascórbico, derivados de penicilina y sulfonamidas. Se indica además que intermedios en ciclos metabólicos tal como el ciclo del ácido cítrico como ácido fumárico y ácido pirúvico son agentes de contraste preferidos para la imagenología de actividad metabólica.

Se debe subrayar que la señal de un agente de contraste hiperpolarizado decae debido a la relajación y -tras administración al cuerpo del paciente -dilución. Por tanto, el valor de T1 de los agentes de contraste en líquidos biológicos (por ejemplo, sangre) debe ser lo suficientemente largo para permitir que el agente se reparta en el sitio diana en el cuerpo del paciente en un estado muy polarizado. Aparte del agente de contraste que tiene un valor de T1 alto, es extremadamente favorable alcanzar un alto nivel de polarización.

Se divulgan varias técnicas de hiperpolarización en el documento WO-A-99/35508 una de ellas es la técnica de polarización nuclear dinámica (DNP) en la que la polarización de la muestra se efectúa por un compuesto

paramagnético, el denominado agente paramagnético o agente de DNP. Durante el proceso de DNP, se suministra energía, normalmente en forma de radiación de microondas, lo que inicialmente excitará el agente paramagnético. Al decaer al estado fundamental, hay una transferencia de polarización del electrón desapareado del agente paramagnético a los núcleos activos de RMN de la muestra. Generalmente, se usan un campo magnético moderado o alto y una temperatura muy baja en el proceso de DNP, por ejemplo, llevando a cabo el proceso de DNP en helio líquido y un campo magnético de aproximadamente 1 T o por encima. Alternativamente, se pueden emplear un campo magnético moderado y cualquier temperatura a la que se alcance suficiente aumento de polarización. La técnica de DNP se describe, por ejemplo, en el documento WO-A-98/58272 y en el documento WO-A-01/96895.

El agente paramagnético desempeña un papel decisivo en el proceso de DNP y su elección tiene un impacto principal en el nivel de polarización alcanzada. Se conocen una variedad de agentes paramagnéticos -en el documento WO-A-99/35508 indicados como "agentes de contraste OMRI" -por ejemplo, radicales libres orgánicos o partículas magnéticas basadas en oxígeno, basadas en azufre o basadas en carbono a las que se hace referencia en los documentos WO-A-99/35508, WO-A-88/10419, WO-A-90/00904, WO-A-91/12024, WO-A-93/02711 o WO-A96/39367.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que el uso de ciertos radicales como agentes paramagnéticos en la polarización nuclear dinámica de compuestos que comprenden grupos carboxilo permite obtener niveles de polarización notablemente altos.

Por tanto, visto desde un aspecto, la presente invención proporciona un método para la polarización nuclear dinámica (DNP) de un compuesto que comprende uno o más grupos carboxilo caracterizado en que un radical de fórmula (I)

** (Ver fórmula) **

en donde M representa hidrógeno o un equivalente de un catión; y R1 que es igual o diferente representa un grupo alquilo de C1-C6 de cadena lineal o ramificado o un grupo - (CH2) n-X-R2, en donde n es 1, 2, o 3; X es O o S y R2 es un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificado, se usa como agente paramagnético... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método para la polarización nuclear dinámica (DNP) de un compuesto que comprende uno o más grupos carboxilo caracterizado en que un radical de fórmula (I)

** (Ver fórmula) **

en donde M representa hidrógeno o un equivalente de un catión; y R1 que es el mismo o diferente representa un grupo alquilo de C1-C6 de cadena lineal o ramificado o un grupo - (CH2) n-X-R2, en donde n es 1, 2, o 3; X es O o S y R2 es un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificado, se usa como agente paramagnético en dicho proceso de DNP.

2. Método según la reivindicación 1 caracterizado en que se usa un radical de fórmula (I) en donde M

representa hidrógeno o un equivalente de un catión fisiológicamente tolerable. 20

3. Método según las reivindicaciones 1 o 2 caracterizado en que se usa un radical de fórmula (I) en donde M representa hidrógeno, un catión alcalino, preferiblemente sodio, un ión amonio o un ión de amina orgánica.

4. Método según las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado en que se usa un radical de fórmula (I) en donde R1 25 es el mismo.

5. Método según las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado en que se usa un radical de fórmula (I) en donde R1 es el mismo y representa un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificado, preferiblemente metilo, etilo

o isopropilo. 30

6. Método según las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado en que se usa un radical de fórmula (I) en donde R1 es el mismo y representa -CH2-OCH3, -CH2-OC2H5, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-SCH3, -CH2-SC2H5 o -CH2-CH2-SCH3, preferiblemente -CH2-CH2-OCH3.

7. Método según las reivindicaciones 1 a 6 en donde el compuesto que comprende uno o más grupos carboxilo es un compuesto endógeno, preferiblemente un compuesto endógeno que desempeña un papel en un proceso metabólico en el cuerpo humano o animal no humano.

8. Método según las reivindicaciones 1 a 7 en donde el compuesto que comprende uno o más grupos carboxilo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en aminoácidos ácidos, ácido acético, ácido acetoacético, ácido hidroxibutírico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico y ácidos grasos.

9. Método según las reivindicaciones 1 a 8 en donde el compuesto que comprende uno o más grupos carboxilo 45 es ácido pirúvico.

10. Método según las reivindicaciones 1 a 9 en donde el compuesto que comprende uno o más grupos carboxilo está isotópicamente enriquecido con un núcleo de espín no cero, preferiblemente con 15N y/o 13C.

11. Radicales de fórmula (I)

** (Ver fórmula) **

en donde M representa hidrógeno o un equivalente de un catión; y R1 que es el mismo o diferente representa - (CH2) n-X-R2, en donde n es 1, 2, o 3;

X es O o S; y R2 es un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificado 15 12. Radicales según la reivindicación 11 en donde M representa hidrógeno, o un equivalente de un catión fisiológicamente tolerable, preferiblemente un catión alcalino, un ión amonio o un ión de amina orgánica.

13. Radicales según la reivindicación 11 y 12 en donde R1 es el mismo y representa -CH2-OCH3, -CH2-OC2H5, -

CH2-CH2-OCH3, -CH2-SCH3, -CH2-SC2H5 o -CH2-CH2-SCH3, lo más preferiblemente -CH2-CH2-OCH3. 20

14. Radical según las reivindicaciones 11 a 13 en donde M representa hidrógeno, o un equivalente de un catión fisiológicamente tolerable, preferiblemente sodio y R1 es el mismo y representa -CH2-CH2-OCH3.

15. Uso de radicales según las reivindicaciones 11 a 14 como agentes paramagnéticos en un proceso de DNP. 25

16. Uso de radicales según la reivindicación 15, en donde el compuesto que se va a polarizar en dicho proceso de DNP es un compuesto que comprende uno o más grupos carboxilo.

17. Una composición que comprende un radical según las reivindicaciones 11 a 14 y un compuesto que 30 comprende uno o más grupos carboxilo.

18. Composición según la reivindicación 17 en donde el compuesto que comprende uno o más grupos es un compuesto endógeno, preferiblemente un compuesto endógeno que desempeña un papel en un proceso metabólico en el cuerpo humano o animal no humano.

19. Composición según las reivindicaciones 17 y 18, en donde el compuesto que comprende uno o más grupos carboxilo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en aminoácidos ácidos, ácido acético, ácido acetoacético, ácido hidroxibutírico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico y ácidos grasos.