Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7.

Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7.

La presente invención se refiere a una familia de derivados de quinazolinas S-sustituidas que presentan actividad inhibitoria de la enzima fosfodiesterasa 7

(PDE7), útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por dicha enzima, especialmente enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas, neurológicas, psiquiátricas y/o autoinmunes.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201530720.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MARTINEZ GIL,ANA, PEREZ FERNANDEZ,Daniel Ignacio, GIL AYUSO GONTAN,Carmen Belén, GARCÍA FERNÁNDEZ,Ana María.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/517 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/91 (con radicales arilo o aralquilo unidos en las posiciones 2 ó 3)
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Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7.

Fragmento de la descripción:

Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7

La presente invención se refiere a una familia de derivados de quinazolinas S-sustituidas que presentan actividad inhibitoria de la enzima fosfodiesterasa 7 (PDE7) específica o selectiva, sin inhibir de forma significativa otras fosfodiesterasas, tales como la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) . Por tanto, los derivados de quinazolina S-sustituidos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas 10 por dicha enzima PDE7, especialmente enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas, neurológicas, psiquiátricas y/o autoinmunes. En consecuencia, la invención se podría encuadrar en el campo de la química farmacéutica y la farmacología.

Las fosfodiesterasas (PDEs) son una familia de enzimas metalofosfohidrolasas que 15 metabolizan los segundos mensajeros adenosina y guanosina 3, 5-monofosfatos cíclicos (cAMP y cGMP) a sus respectivos 5-monofosfatos. cAMP y cGMP son mediadores en la acción de hormonas, neurotrasmisores, y otros efectores celulares implicados en muchos procesos fisiológicos. Teniendo en cuenta que el aumento de los niveles de cAMP tiene un importante impacto sobre propiedades inmunosupresoras y anti-inflamatorias, los inhibidores 20 selectivos de PDEs se han estudiado ampliamente para el tratamiento de ciertas patologías como desórdenes inmunológicos, procesos inflamatorios y también desórdenes del sistema nervioso central.

En la solicitud de Patente PCT WO2008/113881 se da a conocer una familia de compuestos 25 con un núcleo de quinazolina que presentan actividad inhibidora dual de las enzimas PDE7 y PDE4, y que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes.

En la solicitud de Patente PCT WO2010/133742 se da a conocer que los compuestos con núcleo de quinazolina descritos en la solicitud de Patente WO2008/113881 son útiles para el 30 tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.

Ante la importancia fisiológica que tienen las rutas en las que intervienen las PDEs, es de interés encontrar inhibidores selectivos y efectivos de estas enzimas; que presenten buenas propiedades farmacológicas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y 35 excreción; y que, además, no presenten efectos secundarios o adversos o dichos efectos secundarios o adversos estén atenuados o reducidos respecto a lo observado para los compuestos del estado de la técnica.

Los inventores de esta patente, tras extensos y exhaustivos experimentos, han descubierto sorprendentemente una familia de compuestos derivados de quinazolinas S-sustituidas que 5 presentan actividad inhibitoria de la enzima fosfodiesterasa 7 (PDE7) específica o selectiva, sin inhibir de forma significativa otras fosfodiesterasas, tales como la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) . Por tanto, la familia de compuestos descubierta por los inventores de la presente patente son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por dicha enzima PDE7, especialmente enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas, 10 neurológicas, psiquiátricas y/o autoinmunes y, dado que inhiben de forma selectiva la enzima PDE7 sin afectar a otras fosfodiesterasas (por ejemplo, PDE4) , los compuesto de esta familia presentan propiedades farmacológicas y farmacocinéticas mejoradas (por ejemplo, una permeabilidad mejorada a través de la barrera hematoencefálica) y menores o nulos efectos secundarios (normalmente asociados a la actividad inhibidora en la enzima 15 PDE4) , todo ello en relación con otros compuestos con núcleo de quinazolina conocidos en el estado de la técnica y que presentan actividad inhibitoria tanto frente a PDE4 como frente a PDE7 (actividad inhibidora dual) .

El término "alquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a radicales de 20 cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6, y más preferentemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, 25 carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, preferentemente de 3 a 8 miembros y más preferentemente de 3 a 6 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que 30 sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término "arilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 14 átomos de carbono y más preferentemente de 6 a 8, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Ejemplos no limitativos de grupo arilo son, por ejemplo, fenilo, naftilo o indenilo. Preferentemente el grupo arilo es un fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más 5 sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término "heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o 10 parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferentemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y más preferentemente de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Ejemplos no limitativos de heterociclos pueden ser, por ejemplo, azepinas, indoles, imidazoles, isotiazoles, tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, 15 benzotiazol, piperidina, piperazina, purina o quinolina. En la realización más preferente el grupo heteroarilo es piridina. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

"Halógeno", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y sus aniones se denominan halogenuros.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "profármaco" y su plurales se refieren a ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, 25 ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo son capaces de proporcionar, directa o indirectamente, el compuesto de interés en dicho individuo. Ventajosamente, "profármaco" es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de interés cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de interés en un 30 compartimento biológico. La preparación de dicho "profármaco" puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por el experto en la materia.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "derivado" y sus plurales se refieren tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del 35 compuesto...

 


Reivindicaciones:

1. Uso de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) :

donde m se selecciona de entre 0 a 4 y n se selecciona de entre 0 a 5, 5

X se selecciona de entre S u O, R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir o halógeno y, R3 se selecciona de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, 10

o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7.

2. Uso, según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha enfermedad es inflamatoria, 15 neurodegenerativa, neurológica, psiquiátrica y/o autoinmune.

3. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X es O.

4. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m es 0. 20

5. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m es 1.

6. Uso, según la reivindicación 5, caracterizado porque R1 se encuentra en la posición 8 del anillo de quinazolina. 25

7. Uso, según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R1 es alquilo C1-C4.

8. Uso, según la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es metilo.

9. Uso, según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R1 es halógeno.

10. Uso, según la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es cloro.

11. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque n es 0.

12. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque n es 1.

13. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque n es 2. 10

14. Uso, según la reivindicación 12, caracterizado porque R2 se encuentra en la posición 2 del anillo de fenilo.

15. Uso, según la reivindicación 13, caracterizado porque R2 se encuentra en las posiciones 15 2 y 6 del anillo de fenilo.

16. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque R2 es halógeno.

17. Uso, según la reivindicación 16, caracterizado porque R2 se selecciona de entre flúor y bromo.

18. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque R2 es alquilo C1-C4. 25

19. Uso, según la reivindicación 18, caracterizado porque R2 es metilo.

20. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es arilo.

21. Uso, según la reivindicación 20, caracterizado porque R3 se selecciona de entre fenilo o 2-naftilo.

22. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es alquilo C1-C4. 35

23. Uso, según la reivindicación 22, caracterizado porque R3 se selecciona de entre metilo o terc-butilo.

24. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es cicloalquilo C3-C6. 5

25. Uso, según la reivindicación 24, caracterizado porque R3 se selecciona de entre ciclopropilo o ciclohexilo.

26. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es 10 heteroarilo.

27. Uso, según la reivindicación 26, caracterizado porque R3 se selecciona de entre 2-piridinil, 3-piridinil ó 4-piridinil.

28. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre:

2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Bromofenil) -2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 20

3- (2, 6-Difluorofenil) -8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Metilfenil) -2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Bromofenil) -2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-Ciclopropilmetiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -8-metil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 25

2-Etiltio-3-fenil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-Etiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-2-etiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-etiltio-3- (4-fluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-Benciltio-3-fenil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 30

3-Fenil-2- (2-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3-Fenil-2- (3-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-2- (3-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Metilfenil) -2- (3-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3-Fenil-2- (4-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 35

3-Fenil-2- (2-naftilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

29. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II) :

donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil, con la condición de que cuando R7 es metilo o 3-piridinil, R5 o R6 no son hidrógeno, 10

o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

30. Uso, según la reivindicación 29, caracterizado porque R4 se selecciona de entre metilo o cloro.

31. Uso, según la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque R5 se selecciona de entre metilo, flúor o bromo.

32. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque R6 es flúor.

33. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque R7 se selecciona de entre ciclohexilo o ciclopropilo.

34. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque R7 se selecciona de entre metilo o terc-butilo. 25

35. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque R7 es 3-piridinil.

36. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad inflamatoria o autoinmune seleccionada de entre enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, 5 encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación o combinaciones de las mismas.

37. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad neurodegenerativa o neurológica seleccionada de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas 15 inquietas, epilepsia o combinaciones de las mismas.

38. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad psiquiátrica seleccionada de entre trastornos psicóticos, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, 20 déficit de atención o combinaciones de las mismas.

39. Compuesto de fórmula (II) :

donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil, con la condición de que cuando R7 es metilo o 3-piridinil, R5 o R6 no son hidrógeno,

o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

40. Compuesto, según la reivindicación 39, caracterizado porque R4 se selecciona de entre metilo o cloro.

41. Compuesto, según la reivindicación 39 ó 40, caracterizado porque R5 se selecciona de entre metilo, flúor o bromo. 10

42. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, caracterizado porque R6 es flúor.

43. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque R7 15 se selecciona de entre ciclohexilo o ciclopropilo.

44. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque R7 se selecciona de entre metilo o terc-butilo.

45. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque R7 es 3-piridinil.

46. Compuesto, según la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se selecciona de entre: 25

2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Bromofenil) -2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2, 6-Difluorofenil) -8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 30

3- (2-Metilfenil) -2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Bromofenil) -2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-Ciclopropilmetiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -8-metil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-Etiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-2-etiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 35

2-etiltio-3- (4-fluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-2- (3-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Metilfenil) -2- (3-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

47. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 39 que comprende la adición de un agente de alquilación de fórmula Z-CH2R7 a un compuesto 5 de fórmula (III) :

donde Z es un halogenuro seleccionado de entre fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y 10

R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil.