Compuestos de quinazolina como inhibidores de la cinasa de serina / treonina.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I**Fórmula**

en la que:

R1 es heterociclilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazolilo, triazolilo oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno, hidroxilo y oxo; Ar es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, acilamino C1-6, ciano y nitro;

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en

(a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en donde dichos heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se seleccionan de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo, 1,1-dioxotietan-3-ilo, tietan-3-ilo y N-alquilo C1-6-2-oxo-pirrolidinilo, y en donde dichos heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno, hidroxilo, fenilo, hidroxialquilo C1-3 y oxo, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en donde dichos cicloalquilo o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos hidroxilo, alcoxi C1-3 o halo, (e) heteroalquilo C1-6 en donde la fracción heteroalquilo incluye al menos hidroxialquilo C1-6 o alcoxi C1-3-alcoxi C1-6, (f) heteroarilo en donde dicho heteroarilo se selecciona de entre el grupo que consiste en pirazolilo y piridinilo en donde dicho heteroarilo está opcionalmente independientemente sustituido con entre uno y tres grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno,

y (g) cianoalquilo C1-3;

R3 es hidrógeno o halógeno; o,

un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/049551.

Solicitante: ARRAY BIOPHARMA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3200 WALNUT STREET BOULDER, CO 80301 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CHICARELLI,MARK,JOSEPH, GAUDINO,JOHN, WALLACE,ELI,M, CHEN,HUIFEN, BLAKE,JAMES,F, MOHR,PETER J, MORENO,DAVID A, DEMEESE,JASON, KAUS,ROBERT J, SCHWARZ,JACOB, SIEDEM,CHRISTOPHER S, GARREY,RUSTAM FERDINAND, GAZZARD,LEWIS, KINTZ,SAMUEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/517 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina)
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Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Compuestos de quinazolina como inhibidores de la cinasa de serina / treonina

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que inhiben las cinasas de serina / treonina y que son útiles para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y neoplásicas mediante la inhibición de las rutas de transducción de señales que habitualmente son hiperactivas o están sobreexpresadas en un tejido canceroso. Los presentes compuestos son inhibidores selectivos de la ERK (cinasa regulada por una señal extracelular). La presente invención también se refiere a compuestos para su uso en métodos para el tratamiento del cáncer o de enfermedades hiperproliferativas. Antecedentes de la invención

Los procesos que implican el crecimiento, la progresión y la metástasis de un tumor están mediados por rutas de señalización que están activadas a las células cancerosas. La ruta de la ERK juega un papel fundamental en la regulación del crecimiento celular en mamíferos mediante la transmisión de las señales extracelulares procedentes del receptor de cinasa de tirosina unido al ligando de la superficie celular (RTK) tal como la familia ErbB de receptores de cinasa de tirosina, del PDGF, del FGF y del VEGF. La activación de un RTK induce una cascada de acontecimientos de fosforilación que comienza con la activación de una Ras. La activación de una Ras da lugar al reclutamiento y la activación de la Raf, una cinasa de serina-treonina. Entonces la Raf activada fosforila y activa la MEK1/2, que después fosforila y activa la ERK1/2. Cuando se activa, la ERK1/2 fosforila varios objetivos cascada abajo implicados en una multitud de acontecimientos celulares, incluyendo cambios en el citoesqueleto y la activación de la transcripción. La ruta de la ERK / MAPK es una de las más importantes para la proliferación celular, y se cree que la ruta de la ERK / MAPK está frecuentemente activada en muchos tumores. Los genes Ras, que están secuencia arriba de la ERK1/2, están mutados en muchos cánceres, incluyendo colorrectales, melanoma, tumores de mama y de páncreas. La elevada actividad Ras está acompañada por una elevada actividad ERK en muchos tumores humanos. Además, las mutaciones de la BRAF, una cinasa de serina-treonina de la familia Raf, están relacionadas con un aumento en la actividad de la cinasa. Se han identificado mutaciones en la BRAF en melanomas (60 %), en cánceres de tiroides (más del 40 %) y en cánceres colorrectales. Estas observaciones indican que la ruta de señalización de la ERK1/2 es una ruta atractiva para las terapias antineoplásicas en un amplio espectro de tumores humanos (M. Hohno y J. Pouyssegur, Prog. in Cell Cicle Res 2003 5: 219).

Ashton et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 21, Nº 18 (2011), 5191 - 5196 describen varios inhibidores de la cinasa de serina / treonina, en particular inhibidores de la AKT1. El documento US 2009 246198 describe varios inhibidores de la cinasa MAPk / ERK que tienen una estructura de un núcleo heterocíclico condensado que contiene heteroátomos de nitrógeno, e incluye un método para la elaboración de estos compuestos y tratamientos mediante el uso de los mismos. El documento WO 2007/125405 describe compuestos heterocíclicos condensados 2-amino sustituidos y métodos para el tratamiento de afecciones moduladas por la JNK (tales como la diabetes) mediante el uso de los mismos.

La ruta de la ERK también se ha mencionado como un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento del dolor y de la inflamación (Ma, Weiya y Remi Quirion. "The ERK / MAPK route, as a target for the treatment of neuropathic pain." Expert Opin. Ther. Targets. 9 (4) (2005): páginas 699 - 713, y Sommer, Claudia y Frank Birklein. "Resolvins and inflammatory pain." F1000 Medicine Reports. 3: 19 (2011)).

Por lo tanto, los inhibidores de molécula pequeña de la actividad de la ERK (es decir, de la actividad de la ERK1 y/o de la actividad de la ERK2) serían útiles para el tratamiento de un amplio espectro de cánceres, tales como, por ejemplo, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de ovario. Dicha contribución es proporcionada por esta invención.

Sumario de la invención Existe una necesidad continua de nuevos y novedosos agentes terapéuticos que puedan ser usados para afecciones cancerosas e hiperproliferativas. La ruta de Raf / MEK / ERK es una importante ruta de señalización que está frecuentemente sobreexpresada y/o es hiperactiva en muchos tejidos cancerosos. El diseño y el desarrollo de nuevos compuestos farmacéuticos son esenciales. En un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que:

R1 es heterociclilo o heteroarilo según se define en la reivindicación 1. Ar es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C1-6, halógeno C3-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, acilamino C1-6, ciano y nitro; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo, 1,1-dioxotietan-3-ilo, tietan-3-ilo y N-alquilo C1-6-2-oxo-pirrolidinilo y en el que dicho heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno, hidroxilo, fenilo, hidroxialquilo C1-3 y oxo, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres hidroxilo, alcoxi C1-3 o halo, (e) heteroalquilo C1-6 en el que la fracción heteroalquilo incluye al menos hidroxialquilo C1-6 o alcoxi C1-3-alcoxi C1-6, (f) heteroarilo en el que dicho heteroarilo se selecciona de entre el grupo que consiste en pirazolilo y piridinilo en el que dicho heteroarilo está opcionalmente independientemente sustituido con entre uno y tres grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno y (g) cianoalquilo C1-3; opcionalmente sustituido con entre uno y tres grupos alquilo C1-6 y (g) cianoalquilo C1-3; R3 es hidrógeno o halógeno; o, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es según se define en la reivindicación 1;

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, acilamino C1-6, ciano y nitro; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil- alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo y N-alquilo C1-6-2-oxo-pirrolidinilo y en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno, hidroxilo, fenilo, hidroxialquilo C1-3 y oxo, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo, y (e) heteroalquilo C1-6; R3 es hidrógeno o halógeno, y estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento o en la mejora de la gravedad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente. El compuesto puede ser administrado solo o administrado conjuntamente con al menos otro compuesto anti- hiperproliferativo o quimioterapéutico. También se divulga un método para la inhibición de la actividad de la cinasa de proteínas ERK en una célula que comprende el tratamiento de una célula con un compuesto de acuerdo con la fórmula I en una cantidad eficaz para atenuar o eliminar la actividad de la cinasa de ERK.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Descripción detallada de la invención

La expresión "una" entidad, según se usa en el presente documento, se refiere a una o más de esas entidades; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos a un compuesto. Como tales, los términos "un" (o "uno/a"), "uno/a o más", y "al menos uno/a" pueden ser usados de forma intercambiable en el presente documento.

La expresión "como se ha definido anteriormente" y "según se define anteriormente en el presente documento" se refiere a la definición más amplia para cada grupo según se proporciona en el Resumen de la Invención o en la reivindicación más amplia. En todas las demás formas de realización proporcionadas a continuación, los sustituyentes que pueden estar presentes en cada forma de realización y que no están explícitamente definidos, conservan la definición más amplia proporcionada en el Resumen de la Invención. Según se usa en esta memoria descriptiva, tanto en una fase de transición como en el cuerpo de la reivindicación, debe interpretarse que los términos "comprende" y "que comprende" tienen un significado abierto. Esto es, debe interpretarse que los términos son sinónimos de las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas mencionadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o de una composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o la composición incluye al menos las características o componentes mencionados, pero puede incluir también características o componentes adicionales.

El término "independientemente" se usa en el presente documento para indicar que una variable es aplicada en un caso cualquiera sin tener en consideración la presencia o la ausencia de una variable que tiene la misma definición o una diferente en el mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto en el que R" aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno", ambos R"s pueden ser carbono, ambos R"s pueden ser nitrógeno, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, R4a, Ar, X o Het) aparece más de una vez en cualquier fracción o fórmula que representa y describe los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en todas las demás apariciones. También, las combinaciones de sustituyentes y/o de variables son permisibles únicamente si dichos compuestos dan como resultado compuestos estables. Los símbolos "*" al final de un enlace o "------ " dibujado a lo largo de un enlace se refieren cada uno al punto de unión de un grupo funcional o de otra fracción química con el resto de la molécula de la que forman parte. Por lo tanto, por ejemplo: MeC(=O)OR4 en la que Un enlace dibujado en un sistema anular (por oposición al conectado a un vértice distinto) indica que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos adecuados del anillo. El término "opcional" u "opcionalmente" según se usa en el presente documento significa que un acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse, aunque no es necesario que se produzca, y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o la circunstancia se produce y los casos en los que no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que la fracción opcionalmente sustituida puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente. El término "aproximadamente" se usa en el presente documento para significar alrededor de, en la región de, más o menos o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica el intervalo al extender los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una variación del 20 %.

Según se usa en el presente documento, la indicación de un valor numérico para una variable pretende transmitir que la invención puede ser llevada a la práctica con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese intervalo. Por lo tanto, para una variable que es inherentemente individual, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluyendo los puntos finales del intervalo. De forma análoga, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, incluyendo los puntos finales del intervalo. Como ejemplo, una variable que se describe como que tiene unos valores de entre 0 y 2, puede ser de 0, 1 o 2 para las variables que son inherentemente individuales, y puede ser de 0,0, de 0,1, de 0,01, de 0,001 o cualquier otro valor real para las variables que son inherentemente continuas. Los compuestos de fórmula I muestran tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en forma de dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos son el resultado de la migración de un átomo de hidrógeno unido covalentemente entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en equilibrio y los intentos de aislar uno de los tautómeros individuales habitualmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son coherentes con las de una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de las características químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos, tales como acetaldehído, predomina la forma ceto; mientras que en los fenoles, predomina la forma enol. Algunos tautómeros prototrópicos habituales incluyen tautómeros ceto / enol (-C(=O)-CH2-:-C(-OH)=CH-), amida / ácido imídico (-C(=O)- NH-:-C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH-:- C(-NHR)=N-). Los dos últimos son particularmente habituales en anillos de heteroarilo y heterocíclicos, y la presente invención engloba todas las formas tautómeras de los compuestos. El artesano experto apreciará que algunos de los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros quirales, y por lo tanto existen en dos o más formas estereoisómeras. Los racematos de estos isómeros, los isómeros individuales y las mezclas enriquecidas en un enantiómero, así como los diastereómeros cuando existen dos centros quirales, y las mezclas parcialmente enriquecidas en diastereómeros específicos, están en el ámbito de la presente invención. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros), mezclas racémicas o mezclas parcialmente resueltas de los compuestos de fórmula I y, cuando sea apropiado, las formas tautómeras individuales de los mismos.

Los compuestos de fórmula I pueden contener un centro básico y se forman sales de adición ácida adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas adecuadas. Algunos ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato e hidrogenofosfato. Algunos ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen sales de acetato, de fumarato, de pamoato, de aspartato, de besilato, de carbonato, de bicarbonato, de camsilato, de D y L-lactato, de D y L-tartrato, de esilato, de mesilato, de malonato, de orotato, de gluceptato, de metilsulfato, de estearato, de glucuronato, de 2-napsilato, de tosilato, de hibenzato, de nicotinato, de isetionato, de malato, de maleato, de citrato, de gluconato, de succinato, de sacarato, de benzoato, de esilato y de pamoato. Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66: 1 - 19 y G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50: 6665.

Los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado comprendido habitualmente por el experto en la materia a la que pertenece la presente invención, salvo que se definan de otro modo. En el presente documento se hace referencia a varias metodologías y materiales conocidos por los expertos en la materia. Un trabajo de referencia estándar que establece los principios generales de la farmacología incluye The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman y Gilman, 10ª Ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Los materiales y los reactivos de partida usados en la preparación de estos compuestos generalmente están disponibles a partir de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la materia siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias. Los materiales, los reactivos y similares a los que se hace referencia a la siguiente descripción y en los ejemplos, pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, salvo que se indique de otro modo. Los procedimientos sintéticos generales están descritos en tratados tales como Reagents for Organic Synthesis, de Fieser y Fieser; Wiley & Sons: Nueva York, Volúmenes 1 - 21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming (Eds.) vol. 1 - 9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterociclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1 - 9; Comprehensive Heterociclic Chemistry II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1 - 11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1 - 40; y serán familiares para los expertos en la materia. Las definiciones descritas en el presente documento pueden estar modificadas para formar las combinaciones químicamente relevantes pertinentes, tales como "heteroalquilarilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterociclilo", "alquilcarbonilo", "alcoxialquilo", y similares. Cuando el término "alquilo" se usa como sufijo después de otro término, como en "fenilalquilo" o en "hidroxialquilo", este pretende referirse a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que esta sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el otro grupo mencionado específicamente. Por lo tanto, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente fenilo, y por lo tanto incluye bencilo y feniletilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2- metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetil), 3-hidroxipropilo, y así sucesivamente. Por consiguiente, según se usa en el presente documento, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo definidos a continuación. El término -(ar)alquilo se refiere a un grupo alquilo no sustituido o a un grupo aralquilo. El término (hetero)arilo o (het)arilo se refiere a una fracción que es un grupo arilo o heteroarilo.

El término "alquilo" según se usa en el presente documento, solo o junto con otros grupos, representa un residuo hidrocarbonado monovalente de cadena no ramificada o ramificada, que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" representa un residuo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono. "Alquilo C1-6", según se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo formado por entre 1 y 6 carbonos. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, i- propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, neopentilo, hexilo y octilo. El término "haloalquilo" según se usa en el presente documento representa un grupo alquilo de cadena no ramificada o ramificada como se ha definido anteriormente, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno. Algunos ejemplos son 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2,2- dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo. El término "fluoroalquilo C1-6" según se usa en el presente documento representa un grupo alquilo de cadena no ramificada o ramificada como se ha definido anteriormente, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un flúor. El término "ciano-alquilo C1-3" se refiere a una fracción alquilo C1-3 en la que un átomo de hidrógeno está sustituido por ciano.

El término "haloalcoxi", según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -OR, en el que R es haloalquilo según se define en el presente documento. El término "haloalquiltio", según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -SR, en el que R es haloalquilo según se define en el presente documento. El término "alcoxicarbonilo" según se usa en el presente documento representa un grupo de fórmula -C(=O)OR, en el que R es alquilo según se define en el presente documento. El término "aciloxi C1-4-alquilo C1-2" según se usa en el presente documento representa un grupo de fórmula -(CH2)1- 2OC(O)(CH2)0-3H. El término "aciloxi C1-4" según se usa en el presente documento representa el radical -OC(O)R, en el que el radical contiene entre 1 y 4 átomos de carbono y C1 es formilo.

El término "halógeno" o "halo" según se usa en el presente documento significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "heterociclilo" o "heterociclo" según se usa en el presente documento representa un radical cíclico saturado monovalente, que consiste en uno o más anillos, preferentemente en uno o dos anillos, de entre tres y ocho átomos por anillo, que incorpora uno o más heteroátomos en el anillo (seleccionados de entre N, O o S(=O)0-2), siendo el resto de los átomos del anillo carbonos. La fracción heterociclilo puede estar opcionalmente independientemente sustituida con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio C1-6, halo, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, nitro, alcoxicarbonilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, acilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamido C1-6, arilsulfonilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6 o arilcarbonilamino, salvo que se indique de otro modo. Algunos ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo, salvo que estén específicamente limitados. Algunos heterociclos incluyen anillos con entre 3 y 7 miembros que contienen entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O o S. El término "heteroarilo" o "heteroaromático" según se usa en el presente documento significa un radical monocíclico o bicíclico con entre 5 y 12 átomos de anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene entre cinco y ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos de N, O, o S, siendo el resto de los átomos del anillo carbonos, con la comprensión de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. Como es bien conocido por los expertos en la materia, los anillos de heteroarilo tienen un menor carácter aromático que sus homólogos con todos los carbonos. Por lo tanto, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo sólo necesita tener un cierto grado de carácter aromático. Algunos ejemplos de fracciones heteroarilo incluyen heterociclos monocíclicos aromáticos que tienen entre 5 y 6 átomos de anillo y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, incluyen, salvo que están específicamente limitados, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazol, triazolinilo, tiadiazolilo y oxadiaxolinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, ciano, alquilo C1-6, arilo, aralquilo C1-3, alcoxi C1-6, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio C1-6, halo, haloalquilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halógeno, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, amino-alquilo C1-3, alquilaminoalquilo C1-3, dialquilamino C1-3-alquilo C1-3, nitro, alcoxicarbonilo C1- 6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, carbamoílo, alquilcarbamoílo C1-3, dialquilcarbamoílo C1-3, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino C1-6 y arilcarbonilamino. Algunos ejemplos de fracciones bicíclicas incluyen, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol y benzoisotiazol. Las fracciones bicíclicas pueden estar opcionalmente sustituidas en cualquiera de los anillos. Los términos "hidroxialquilo" y "alcoxialquilo" según se usan en el presente documento representan radicales alquilo como se han definido en el presente documento, en los que entre uno y tres átomos de hidrógeno de los diferentes átomos de carbono están sustituidos por grupos hidroxilo o alcoxi respectivamente. Una fracción alcoxi C1-3-alquilo C1-6 se refiere a un sustituyente alquilo C1-6 en el que entre 1 y 3 átomos de hidrógeno están sustituidos por un alcoxi C1-3 y el punto de unión del alcoxi es el átomo de oxígeno. El término "alquiltio" o "alquilsulfanilo" significa un grupo -S-alquilo, en el que el alquilo es como se ha definido en el presente documento, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, hexiltio, incluyendo sus isómeros.

"Alquiltio inferior" según se usa en el presente documento representa un grupo alquiltio con un grupo "alquilo inferior" como se ha definido previamente. "Alquiltio C1-10", según se usa en el presente documento, se refiere a un -S-alquilo, en el que el alquilo es C1-10. "Ariltio" significa un grupo -S-arilo, en el que arilo es según se define en el presente documento. "Feniltio" es una fracción de "ariltio" en la que el arilo es fenilo. El término "cicloalquilo" según se usa en el presente documento representa un anillo saturado carbocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C3-7", según se usa en el presente documento, se refiere a un cicloalquilo formado por entre 3 y 7 carbonos en el anillo carbocíclico. El término "acilamino" según se usa en el presente documento representa un grupo de fórmula -NHC(=O)R, en el que R es hidrógeno o alquilo inferior según se define en el presente documento. Acilamino C1-6 se refiere a un grupo acilamino, en el que la fracción C(=O)R contiene entre 1 y 6 átomos de carbono. El grupo acilo C1 o "alcanoílo" es un grupo formilo en el que R = H y un grupo acilo C6 se refiere un hexanoílo cuando la cadena de alquilo no está ramificada.

El término "heteroalquilo" según se usa en el presente documento significa un radical alquilo según se define en el presente documento, en el que uno o dos átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en -ORa y -NRbRc, con la comprensión de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono. Ra es hidrógeno o alquilo y Rb y Rc son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica. Las fracciones de hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo son subgéneros englobados por el término "heteroalquilo". Algunos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1- hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-metilaminopropilo, y similares.

El término "oxo", según se usa en el presente documento, se refiere a "=O" (es decir, un oxígeno con doble enlace que proporciona un grupo carbonilo cuando se une a un átomo de carbono), en el que se entiende adicionalmente que esto es equivalente a dos grupos hidroxilo unidos al mismo carbono son equivalentes.

Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a un tratamiento terapéutico, en el que el objetivo es ralentizar (reducir) un cambio fisiológico o un trastorno no deseado, tal como la diseminación del cáncer. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, un alivio de los síntomas, una limitación del grado de la enfermedad, una estabilización del estado patológico (es decir, que no empeora), un retraso o una ralentización del progreso de la enfermedad, una mejora o un alivio del estado patológico, y una remisión (tanto parcial como total), tanto detectable como indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata la enfermedad, la afección o el trastorno en particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más de los síntomas de la enfermedad, la afección o el trastorno en particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, la afección o el trastorno en particular descritos en el presente documento. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, ralentizar en cierto grado y preferentemente detener) la infiltración de las células cancerosas en los órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar en cierto grado y preferentemente detener) la metástasis del tumor; inhibir, en cierto grado, el crecimiento del tumor; y/o aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Hasta el punto en el que el fármaco puede impedir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas, puede ser citostático y/o citotóxico. Para el tratamiento del cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, mediante la evaluación del tiempo de recidiva (TTP) y/o la determinación del índice de respuesta (RR).

Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a, o describen, la condición fisiológica de los mamíferos que normalmente se caracteriza por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Algunos ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o neoplasias linfoides. Algunos ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico ("NSCLC"), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de células escamosas de pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago, incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello de útero, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón o cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de la vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, así como cáncer de cabeza y cuello. Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Algunos ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen erlotinib (TARCEVA®, Genentech / OSI Pharm.), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer / Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), finasunato (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracilo), leucovorina, rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyet) Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo SmithKline), Lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, agentes alquilantes tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilmelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos enediina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina γ1I y caliqueamicina ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33: 183 - 186); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como el cromóforo neocarzinostatina y los cromóforos antibióticos de la cromoproteína enediina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorrubicina), morfolin-doxorrubicina, cianomorfolin-doxorrubicina, 2-pirrolin-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcellomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedores de ácido fólico tales como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucida; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamnol; nitraerina; pentostatin; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacáridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2’,2"- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL (paclitaxel; Bristol-Miers Squibb Oncologi, Princeton, N. J.), ABRAXANE® (sin Cremophor), formulaciones diseñadas de nanopartículas de albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) y TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi-Aventis); clorambucilo; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; el inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; y las sales, los ácidos y los derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

En la definición de "agente quimioterapéutico" también están incluidos: (i) los agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores, tales como anti-estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) los inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) los anti- andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de 1,3-dioxolano del nucleósido citosina); (iv) los inhibidores de la cinasa de proteínas; (v) los inhibidores de la cinasa de lípidos; (vi) los oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de los genes de las rutas de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC- alfa, Raf y H-Ras; (vii) las ribozimas, tales como los inhibidores de la expresión del VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) y los inhibidores de la expresión del HER2; (viii) las vacunas, tales como las vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; un inhibidor de la topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) los agentes anti-angiogénicos, tales como bevacizumab (AVASTIN®), Genentech); y (x) las sales, los ácidos y los derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

En una forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1, R2, R3 y Ar son según se describe anteriormente en el presente documento.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es pirazolilo, triazolilo oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolinilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es oxadiazolilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es triazolilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es triazolilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es imidazolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 oxazolinilo es opcionalmente sustituido. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es isoxazolinilo opcionalmente sustituido.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 2-alquil-2H- 1,2,3- triazol-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 2-(alquilo C1-6)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo. En otra forma de realización más se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es pirazolilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es pirazolilo sustituido. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 1H-pirazol-3-ilo o 1H-pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 1-alquil-1H-pirazol-3-ilo o 1-alquil-1H-pirazol- 4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 1- (alquilo C1-6)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(alquilo C1-6)-1H-pirazol-4-ilo o 1-(C1-6 hidroxialquilo)-1H-pirazol-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1- metil-1H-pirazol-4-ilo o 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo, en los que el heterociclilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno.

En ciertas formas de realización, R1 es pirrolidinilo, en las que el pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno, hidroxilo y oxo. En ciertas formas de realización, R1 es pirrolidinilo, en las que el pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno. En ciertas formas de realización, R1 es pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-3- ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 4-fluoro-pirrolidin-2-ilo o 5-metil-pirrolidin-2-ilo. En ciertas formas de realización, R1 es heteroarilo, en las que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno, hidroxilo y oxo, y en las que el heteroarilo se selecciona de entre pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo oxazolilo, imidazolinilo e isoxazolilo. En ciertas formas de realización, R1 es heteroarilo, en las que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno, hidroxilo y oxo, y en las que el heteroarilo se selecciona de entre pirazolilo, oxadiazolilo y triazolilo. En ciertas formas de realización, R1 es heteroarilo, en las que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6, y en las que el heteroarilo se selecciona de entre pirazolilo, oxadiazolilo y triazolilo. En ciertas formas de realización, R1 es 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-etil-1H-pirazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo o 1-(2-hidroxietil)- 1H-pirazol-4-ilo. En ciertas formas de realización, R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil- 1H-pirazol-3-ilo, 1-etil-1H-pirazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol- 4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 4-fluoro-pirrolidin-2-ilo y 5-metil- pirrolidin-2-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 o halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3- fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, o halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2- metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C1-3 o halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido con uno o dos átomos de flúor. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido con hidroximetilo. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1- 6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2- trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3- fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.

En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 es pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 es pirazolilo sustituido con entre uno y tres grupos alquilo C1-6. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetil- pirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol-4-ilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3- fluoro-tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo y R2 es 2-hidroximetil- tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo y R2 es 2-hidroximetil- tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de triazolilo y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1- ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4- hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de triazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C1-3 o halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de triazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de triazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido con uno o dos átomos de flúor. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de triazolilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de triazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido con hidroximetilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de triazolilo y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan- 1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de triazolilo y R2 es 2-hidroximetil-tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de triazolilo y R2 es pirazolilo opcionalmente sustituido con entre uno y tres grupos alquilo C1-3. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de triazolilo y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol- 4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1- ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4- hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1- ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4- hidroxiciclohexilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C1-3 o halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido con uno o dos átomos de flúor. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3-fluoro- tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido con hidroximetilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 es 2-hidroximetil- tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan- 1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 es pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente independientemente sustituida con entre uno y tres grupos alquilo C1-6. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de oxadiazolilo y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetil-pirazol-4-ilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1- ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4- hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-alquil-1H- pirazol-3-ilo o de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2- trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-alquil-1H-pirazol-3-ilo, de 1-alquil- 1H-pirazol-4-ilo o de 1-hidroxialquil- 1H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-alquil-1H- pirazol-3-ilo, de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo o de 1-hidroxialquil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C1-3 o halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1- alquil-1H-pirazol-3-ilo, de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo o de 1-hidroxialquil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido con uno o dos átomos de flúor. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-alquil-1H- pirazol-3-ilo, de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo o de 1-hidroxialquil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido con hidroximetilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan- 1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1- alquil-1H-pirazol-3-ilo o de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1- ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4- hidroxiciclohexilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo y R2 es pirazolilo opcionalmente sustituido con entre uno y tres grupos alquilo C1-3. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol- 4-ilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I

en el que R1 es una fracción de 1-alquil-1H-pirazol-3-ilo, de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo o de 1-hidroxialquil-1H-pirazol-4- ilo y R2 es tetrahidro-piran-4-ilo o 3-fluoro-tetrahidropiranilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-alquil-1H-pirazol-3-ilo, de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo o de 1-hidroxialquil-1H-pirazol-4- ilo y R2 es 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-alquil-1H-pirazol-3-ilo, de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo o de 1-hidroxialquil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es pirazolilo sustituido con entre uno y tres grupos alquilo C1-6. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-alquil-1H-pirazol-3-ilo, de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo o de 1- hidroxialquil-1H-pirazol-4-ilo fracción y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol-4-ilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo o de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1- 6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2- trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo o de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo o de 1-metil-1H- pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C1-3 o halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I

en el que R1 es una fracción de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo o de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido con uno o dos átomos de flúor. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-metil-1H- pirazol-3-ilo o de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo o de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido con hidroximetilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo o de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo o de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1- ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4- hidroxiciclohexilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo o de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3- dimetilpirazol-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción opcionalmente sustituida de pirazolilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2- (hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-alquil-1H-pirazol-3-ilo, de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo o de 1-hidroxialquil-1H- pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1- metil-1H-pirazol-3-ilo, de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo o de 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3- fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de pirazolilo opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 y halógeno y R2 es pirazolilo sustituido con entre uno y tres grupos alquilo C1-6. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-alquil-1H-pirazol-3-ilo, de 1-alquil-1H-pirazol-4-ilo o de 1-hidroxialquil-1H-pirazol-4-ilo y R2 es pirazolilo sustituido con entre uno y tres grupos alquilo C1-6. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es una fracción de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo o de 1-(2-hidroxietil)- 1H-pirazol-4-ilo y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol-4-ilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es un pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 1-metil-pirrolidin-2-ilo o 1- metil-pirrolindin-3-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrolindin-3-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1- ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4- hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidrofuran-3-ilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 es 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 es 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización más de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil- etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan- 1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2- metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 1-alquil- pirrolidin-2-ilo o 1-alquil-pirrolidin-3-ilo, y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1- ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4- hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 1-alquil- pirrolidin-2-ilo o 1-alquil-pirrolidin-3-ilo, y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil- etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 1-metil- pirrolidin-2-ilo o 1-metil-pirrolidin-3-ilo y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1- ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4- hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es 1-metil- pirrolidin-2-ilo o 1-metil-pirrolidin-3-ilo y R2 se selecciona de entre (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil- etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4- ilo.

En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, y R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, y R2 es pirazolilo en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En ciertas formas de realización, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, acilamino C1-6, ciano y nitro. En ciertas formas de realización, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, acilamino C1-6, ciano y nitro. En ciertas formas de realización, Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, acilamino C1-6, ciano y nitro. En ciertas formas de realización, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano. En ciertas formas de realización, Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano. En ciertas formas de realización, Ar es 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4- trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 3- cloro-4-cianofenilo, 3-ciano-4-metoxifenilo o 3-fluorofenilo.

En ciertas formas de realización, Ar es piridinilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, acilamino C1-6, ciano y nitro. En ciertas formas de realización, Ar es piridinilo opcionalmente sustituido con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6 y alcoxi C1-6,

En ciertas formas de realización, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en el que dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1- ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4- hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En ciertas formas de realización, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo y N- alquilo C1-6-2-oxo-pirrolidinilo y en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno, hidroxilo, fenilo, hidroxialquilo C1-3 y oxo, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo o halo, y (e) heteroalquilo C1-6. En ciertas formas de realización, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo y N-alquilo C1-6-2- oxo-pirrolidinilo y en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno e hidroxialquilo C1- 3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo o halo, y (e) heteroalquilo C1-6. En ciertas formas de realización, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo y N-alquilo C1-6-2-oxo-pirrolidinilo y en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, hidroxialquilo C1-3 y aciloxi C1-4-alquilo C1-2, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (e) heteroalquilo C1-6. En ciertas formas de realización, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo, y en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, halógeno, hidroxialquilo C1-3 o aciloxi C1-4-alquilo C1-2, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (e) heteroalquilo C1-6. En ciertas formas de realización, R2 es 1-hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1-ciclopropiletilo, ciclopropilmetilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, 3-fluoropropilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3- fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, acetato de (4-tetrahidro-2H-piran-2-il) metilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3-metiloxetan-3-ilo, oxetan-3-ilmetilo o 2-metoxietilo. En ciertas formas de realización, R2 es 1- hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1-ciclopropil-etilo, ciclopropilmetilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1,1,1 -trifluoropropan-2-ilo o 3- fluoropropilo. En ciertas formas de realización, R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2- (hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, acetato de (4-tetrahidro-2H-piran-2-il) metilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3-metiloxetan-3- ilo o oxetan-3-ilmetilo. En ciertas formas de realización, R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2- (hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, acetato de (4-tetrahidro-2H-piran-2-il) metilo, tetrahidrofuran-3-ilo o 3-metiloxetan- 3-ilo. En ciertas formas de realización, R2 es 2-metoxietilo. En ciertas formas de realización, R2 es pirazolilo en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En ciertas formas de realización, R2 es pirazolilo en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente independientemente sustituida con entre uno y tres grupos alquilo C1-6. En ciertas formas de realización, R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5- dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol-4-ilo. En ciertas formas de realización, R3 es hidrógeno o halógeno. En ciertas formas de realización, R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R3 es hidrógeno. En ciertas formas de realización, R3 es halógeno. En ciertas formas de realización, R3 es F. En ciertas formas de realización, R1 es según se define en la reivindicación 1, en la que el heterociclilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C2-6 y ciano; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo y N-alquilo C1-6-2-oxo-pirrolidinilo y en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno e hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (e) heteroalquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es según se define en la reivindicación 1, en la que el heterociclilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano;

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil- alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo y N-alquilo C1-6-2-oxo-pirrolidinilo y en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno e hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (e) heteroalquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es según se define en la reivindicación 1, en la que el heterociclilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo, y en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, aciloxi C1-4- alquilo C1-2, halógeno o hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (e) heteroalquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es según se define en la reivindicación 1, en la que el heterociclilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (f) hidroxialquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es según se define en la reivindicación 1, en la que el heterociclilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 es pirazolilo en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En ciertas formas de realización, R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol-4-ilo; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es según se define en la reivindicación 1, en la que el heterociclilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo y N-alquilo C1-6-2-oxo-pirrolidinilo y en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno e hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (e) heteroalquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es según se define en la reivindicación 1, en la que el heterociclilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo, y en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, aciloxi C1-4- alquilo C1-2, halógeno o hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (e) heteroalquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es según se define en la reivindicación 1, en la que el heterociclilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (f) hidroxialquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es un heterociclilo de entre 3 y 7 miembros de la reivindicación 1 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno, o un heteroarilo de la reivindicación 1 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo, y en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno e hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, (e) heteroalquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es un heterociclilo de entre 3 y 7 miembros de la reivindicación 1 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno, o un heteroarilo de la reivindicación 1 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; Ar es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno o hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (e) heteroalquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es un heteroarilo de entre 5 y 6 miembros de la reivindicación 1 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil- alquilo C1-6 en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo y N-alquilo C1-6-2-oxo-pirrolidinilo y en el que dicho heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno e hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (e) heteroalquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es un heteroarilo de entre 5 y 6 miembros de la reivindicación 1 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxialquilo C1-3, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo, y (e) heteroalquilo C1-6; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas formas de realización, R1 es un heteroarilo de entre 5 y 6 miembros de la reivindicación 1 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 es un pirazolilo en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En ciertas formas de realización, R1 es un heteroarilo de entre 5 y 6 miembros de la reivindicación 1 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o halógeno; Ar es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 es 2- metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol-4-ilo; y R3 es hidrógeno o F. En una cierta forma de realización, R1 es pirazolilo opcionalmente independientemente sustituido con entre uno y tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y halógeno; Ar es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de entre haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6 y ciano; R2 es pirazolilo en el que dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. En una subforma de realización

R2 es pirazolilo que está opcionalmente sustituido con entre uno y tres grupos alquilo C1-6. En otra subforma de realización, R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol-4-ilo; y R3 es hidrógeno o F. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, compuesto que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos I - 1 hasta I - 70 de la TABLA I y en los compuestos II - 1 hasta II - 54 de la TABLA II, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, compuesto que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos I - 1 hasta I - 70 de la TABLA I o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, compuesto que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos II - 1 hasta II - 54 de la TABLA II o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, compuesto que se selecciona de entre el grupo que consiste en: [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido ((2S,4S)-2-hidroximetil-tetrahidro- piran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((2S,4R)-2-hidroximetil-tetrahidro-piran- 4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico; [(R)-(3-cloro-4-ciano-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico; [(R)-(3-ciano-4-metoxifenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; y, [(5)-(3-cloro-4-ciano-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico.

También se divulga un método para la inhibición de la actividad de la cinasa de proteínas ERK en una célula que comprende el tratamiento de la célula con un compuesto de acuerdo con la fórmula I.

También se divulga un método para la inhibición de la actividad de la cinasa de proteínas ERK en un paciente en necesidad de la misma que comprende la etapa de la administración a dicho paciente de un compuesto de acuerdo con la fórmula I.

También se divulga un método para el tratamiento o la mejora de la gravedad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración a dicho paciente de un compuesto de acuerdo con la fórmula I. También se divulga un método para el tratamiento o la mejora de la gravedad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente en necesidad del mismo, en el que dicho trastorno hiperproliferativo se selecciona de entre el grupo que consiste en adenoma, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma epidérmico, carcinoma folicular, cáncer del tracto genitourinario, glioblastoma, enfermedad de Hodgkin, cánceres de cabeza y cuello, hepatoma, queratoacantoma, cáncer de riñón, carcinoma de células grandes, leucemias, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón, trastornos linfocitarios, melanoma y cáncer de piel no melanoma, síndrome mielodisplásico, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de ovario, carcinoma papilar, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, carcinoma de células pequeñas, cáncer testicular, tetracarcinomas, cáncer de tiroides y carcinoma no diferenciado, que comprende la administración a dicho paciente de un compuesto de acuerdo con la fórmula I.

También se divulga un método para el tratamiento o la mejora de la gravedad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente en necesidad del mismo que comprende la administración conjunta a dicho paciente de un compuesto de acuerdo con la fórmula I con al menos otro agente quimioterapéutico usado para el tratamiento o la mejora de un trastorno hiperproliferativo.

En otra forma de realización se proporciona a use de un compuesto de la fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En otra forma de realización se proporciona un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.

En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es cáncer. En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es melanoma.

En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es cáncer de páncreas. En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es cáncer de tiroides. En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es cáncer colorrectal.

En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es cáncer de pulmón. En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es cáncer de mama.

En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es cáncer de ovario. En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es leucemia mielógena aguda. En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es leucemia mielomonocítica crónica.

En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es leucemia mielógena crónica. En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es mieloma múltiple.

En otra forma de realización el trastorno hiperproliferativo es leucemia mieloide. En otra forma de realización se proporciona una composición que contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula I con al menos un vehículo, un diluyente o un excipiente.

En otra forma de realización de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I para su uso como un medicamento. En otra forma de realización de la presente invención se proporciona un compuesto seleccionado de entre los de la TABLA 1 para su uso como un medicamento. En otra forma de realización de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la elaboración de un medicamento. En otra forma de realización de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto seleccionado de entre los de la TABLA 1 para la elaboración de un medicamento. En otra forma de realización de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I para su uso en terapia.

En otra forma de realización de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En otra forma de realización de la presente invención se proporciona a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. Algunas abreviaturas usadas habitualmente incluyen: acetilo (Ac), acuoso (ac.), atmósferas (Atm), 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (BINAP), terc-butoxicarbonilo (Boc), pirocarbonato de di-terc-butilo o anhídrido boc (BOC2O), bencilo (Bn), butilo (Bu), número de registro del Chemical Abstracts (CASRN), benciloxicarbonilo (CBZ o Z), carbonil diimidazol (CDI), días (d), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de di-iso-propilo (DIAD), hidruro de di-iso-butilalumino (DIBAL o DIBAL-H), di-iso- propiletilamina (DIPEA), difenilfosforil azida (DPPA), N,N-dimetilacetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), etil éster del ácido 2-etoxi-2H-quinolin-1- carboxílico (EEDQ), dietil éter (Et2O), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, horas (h), hexafluorofosfato de N,N’N’- tetrametiluronio acético ácido (HATU), acético ácido (HOAc), 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt), 1-N- hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografía líquida a alta presión (HPLC), iso-propanol (IPA), diisopropilamida de litio (LDA), metanol (MeOH), punto de fusión (pf), MeSO2- (mesilo o Ms), metilo (Me), acetonitrilo (MeCN), ácido m- cloroperbenzoico (MCPBA), minutos (min), espectro de masas (em), metil terc-butil éter (MTBE), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), fenilo (Ph), propilo (Pr), iso-propilo (i-Pr), libras por pulgada cuadrada (psi), piridina (pir), temperatura ambiente (ta o TA), saturado (satd.), terc-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS), fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF), trietilamina (TEA o Et3 N), triflato o CF3SO2- (Tf), ácido trifluoroacético (TFA), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), cromatografía en capa fina (TLC), tetrahidrofurano (THF), tetrametiletilendiamina (TMEDA), trimetilsililo o Me3Si (TMS), ácido p-toluensulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- o tosilo (Ts), N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA). La nomenclatura convencional que incluye los prefijos normal (n-), iso (i-), secundario (sec-), terciario (terc-) y neo- tiene su significado habitual cuando se usa con una fracción alquilo (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

COMPUESTOS Y PREPARACIÓN Algunos ejemplos de los compuestos representativos en el ámbito de la invención se proporcionan en la siguiente Tabla. Estos ejemplos y las preparaciones que siguen se proporcionan para permitir que los expertos en la materia comprendan con más claridad y lleven a la práctica la presente invención. No deberían ser considerados como limitantes del ámbito de la invención, sino simplemente como ilustrativos y representativos de la misma. Si hubiera una discrepancia entre una estructura representada y un nombre proporcionado a esa estructura, se acuerda que la estructura representada debe tener más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o de una porción de una estructura no está indicada, por ejemplo, con unas líneas en negrita o discontinuas, debe interpretarse que la estructura o la porción de la estructura engloba todos los estereoisómeros de la misma. En el presente documento se usa el siguiente sistema de numeración.

TABLA I Comp.

CI501 Estructura EM2 RMN-1H Nº (µM) (CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), I - 1 0,0025 469,2 6,33 (d, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,34 (d, 3H), 1,25 (m, 1H) (CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,33 (d, I - 2 0,0008 495,0 1H), 5,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,62 (m, 2H) (CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 5,35 (d, 1H), 5,15 (dd, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, I - 3 0,0021 518,2 2H), 3,62 (m, 2H), 3,55 (m a,, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,74 (m, 6H) (CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), I - 4 0,0050 495,0 6,28 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,62 (m, 2H) I - 5 0,0023 476,0 I - 6 0,0050 469,0 (CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,32 (s a, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,30 I - 7 0,0018 518,1 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,14 (d, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,62 (m, 6H) I - 8 0,0067 485,2 I - 9 0,0067 485,2 I - 10 0,0054 485,1 (CDCl3) δ 8,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,41 (s a, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,00 (d, 2H), I - 11 0,0064 485,1 3,56 (m, 2H), 3,44 (s a, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,60 (m, 3H) (CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), I - 12 0,0014 495,1 6,72 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,61 (m, 2H) (CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), I - 13 0,0388 495,1 6,72 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,61 (m, 2H) I - 14 0,0568 469,2 I - 15 0,0012 469,2 I - 16 503,1 (CDCl3) δ 9,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,20 (d, 1H),7,15 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,26 I - 17 0,0028 532,1 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,14 (d, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,40 (m, 1H) (CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,30 I - 18 0,0128 509,0 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,15 (c, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,49 (t, 3H) (CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,30 I - 19 0,0024 509,1 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,15 (c, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,49 (t, 3H) I - 20 0,0020 495,0 I - 21 0,069 495,0 (CDCl3) δ 9,26 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), I - 22 0,0014 513,0 6,31 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,00 - 4,06 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,59 - 1,68 (m, 2H) (CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,12 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,24 I - 23 0,0023 484,0 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,13 (d, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,60 (m, 4H) I - 24 0,0082 480 (d6-DMSO) δ 9,29 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), I - 25 0,0090 498,0 3,91 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 3,39 - 3,49 (m, 4H), 2,71 - 2,83 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,52 - 1,71 (m, 4H) (d6-DMSO) δ 9,13 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), I - 26 0,002 464 4,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,45 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), 0,20 (m, 1H) I - 27 0,0158 513 (d6-DMSO) δ 9,44 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 I - 28 0,0025 513 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,88 (d a, 1H), 4,26 (d a, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,70 (d, 1H) (d6-DMSO) δ 9,46 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 I - 29 0,0038 513 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,61 (d a, 1H), 4,38 (s a, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,65 (d, 1H) (d6-DMSO) δ 9,46 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 I - 30 0,0021 513 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,61 (d a, 1H), 4,38 (s a, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,06 (d a, 1H), 1,65 (m, 1 H) (CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), I - 31 0,0017 498,5 4,23 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (m,, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,13 (d, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,62 (m, 2H) (d6-DMSO) δ 9,37 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), I - 32 0,0011 491 6,26 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,90, (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), (d6-DMSO) δ 9,41 (d, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 3H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 6,25 I - 33 0,0015 509 (d, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H) (d6-DMSO) δ 9,99 (d, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,67 (m, 4H), I - 34 0,0036 482,7 7,45 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,07 (s a, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,57 (m, 2H) (CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,24 (m, I - 35 0,0020 498,0 1H), 4,04 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,13 (d, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,11 (d, 3H) I - 36 0,0016 502,2 502,1, I - 37 0,0736 504,13 I - 38 0,0654 502,2 I - 39 0,0012 502,2 I - 40 0,0073 497,0 (CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,73 I - 41 0,00055 509,0 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,62 (m, 2H) (CDCl3) δ 9,03 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,33 I - 42 0,0072 525,2 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,78 (m, 1H) (DMSO) 9,33 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,61 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 16,9, 8,4 Hz, 1H), 6,25 (t, J = I - 43 521,2 12,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,5, 3,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,79 (s, 4H), 3,44 (dd, J =18,5, 7,7 Hz, 2H), 1,92 (dd, J = 29,5, 12,4 Hz, 2H), 1,51 (cd, J = 12,3, 4,5 Hz, 1H), 1,24 (c, J = 11,6 Hz, 1H) (DMSO-d6) δ 9,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 2H), 7,13 I - 44 0,001 507,2 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,91 - 3,89 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,44 - 3,40 (m, 2H), 1,90 - 1,88 (m, 2H), 1,61 - 1,54 (m, 2H) (MeOH - d4) δ 9,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 7,45 (s, I - 45 0,022 502,1 1H), 6,44 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,03 - 4,01 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 2,07 - 2,05 (m, 2H), 1,69 - 1,65 (m, 2H) (DMSO) 9,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 7,16 (dt, J = 17,2, 8,6 Hz, I - 46 0,0042 521,2 2H), 6,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,17 - 3,94 (m, 2H), 3,82 (t, J = 11,8 Hz, 8H), 3,70 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 2H), 1,83 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 1H) I - 47 0,0014 525,5 I - 48 0,0011 502,2 I - 49 0,141 498,2 I - 50 0,025 502,2 I - 51 0,0028 510,2 RMN-1H (400 MHz, DMSO) δ 9,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 22,1, 10,8 Hz, 2H), 7,18 (dt, J = 17,2, I - 52 0,0026 527,2 8,6 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,90 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,59 (cd, J = 12,0, 4,2 Hz, 2H) I - 53 0,0068 510,2 I - 54 0,031 510,2 I - 55 0,0027 495,2 I - 56 0,0035 498,2 (DMSO) 9,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 7,16 (dt, J = 17,2, 8,6 Hz, 2H), 6,26 (d, J = I - 57 0,024 563,2 8,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,01 (ddd, J = 31,9, 17,1,7,3 Hz, 4H), 3,80 (d, J = 12,8 Hz, 7H), 3,73 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,82 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,63 (dd, J = 17,0, 7,0 Hz, 1H) (DMSO) 9,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, I - 58 0,020 483,2 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,28 (s, 3H) (DMSO) 9,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,91 (s a, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,36 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1H), 7,20 I - 59 0,015 485,2 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,56 (dt, J = 47,4, 5,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 2,10 - 1,87 (m, 2H) (DMSO) 9,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,14 (t, J = I - 60 0,006 479,2 8,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,49 - 0,40 (m, 2H), 0,26 (m, 2H) (DMSO) 9,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 12,6, 1,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,14 I - 61 0,002 495,2 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,94 (dd, J = 8,8, 6,1 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 15,2, 7,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,20 (m, 7,6 Hz, 1H), 1,96 (m, 1H) (DMSO) 9,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,14 I - 62 0,004 495,2 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 3,86 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3 H), 3,75 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,97 (m, 1H) (DMSO) 9,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 12,6, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), I - 63 0,004 495,2 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d,

J = 8,4 Hz, 1H), 4,70 - 4,62 (m, 2H), 4,37 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,26 (m, 1H) (DMSO) 9,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 12,6, 1,8 Hz, I - 64 0,006 495,2 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,14 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,69 (s, 3H) I - 65 0,0006 520,2 I - 66 0,0006 525,2 (DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22 I - 67 0,005 521,2 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,22 (m, 3H), 4,03 (m, 2H), 3,89 (m, 5H), 3,61 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,68 (m, 2H) RMN-1H (400 MHz, DMSO) δ 9,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 3H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,10 (td, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), I - 68 0,0013 479,2 6,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,10 (s a, 1 H), 3,90 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3 H), 3,42 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,59 (cd, J = 11,4, 4 Hz, 2H) RMN-1H (400 MHz, DMSO) δ 9,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (d a, J = 6,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, I - 69 0,0012 523,2 1,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,88 - 3,76 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,48 - 3,37 (m, 1H), 1,98 - 1,82 (m, 4H), 1,43 - 1,20 (m, 4H) RMN-1H (400 MHz, DMSO) δ 9,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 12,6, 1,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, I - 70 0,004 527,2 1H), 7,14 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 48,8 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,03 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,69 - 3,47 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H) 1. Ensayo enzimático de la ERK-2 (Ejemplo 9) 2. APCI-pos m/z (M + 1) 3. m/z (M + 1), (M + 3) Otros compuestos representativos en el ámbito de la presente invención están recogidos en la TABLA II. Estos ejemplos son ilustrativos y no deben ser interpretados como limitantes del ámbito de la invención, sino simplemente como representativos de la misma. Los compuestos de la TABLA II se preparan mediante el uso de una metodología descrita ampliamente en los Ejemplos que siguen y están completamente posibilitados.

TABLA II Comp.

Estructura EM CI501 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Nº (µM) δ 9,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (dd, J = II - 1 521,1 0,0062 12,6, 1,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H) δ 9,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (dd, J = II - 2 521,1 0,0136 12,6, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H) δ 9,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), II - 3 511,1 0,0528 7,37 - 7,24 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 17,2, 8,6 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 4,27 (dd, J = 9,7, 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) II - 4 509,2 0,0157 δ 9,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 - 7,25 II - 5 479,1 0,013 (m, 2H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 16,8, 8,4 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 11,9 Hz, 6H), 3,51 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 3,35 - 3,32 (m, 2H) II - 6 509,2 0,157 δ 9,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,18 (m, II - 7 479,1 0,0056 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,08 - 2,95 (m, 2H), 2,81 - 2,63 (m, 3H) δ 9,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (t, J = 14,2 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 29,9, II - 8 477,1 0,0042 8,6 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,90 (ddd, J = 22,1, 16,0, 7,9 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 12,5 Hz, 6H), 2,71 - 2,56 (m, 2H), 1,87 (ddd, J = 17,2, 8,6, 2,7 Hz, 2H) δ 9,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 7,23 - 7,11 (m, II - 9 477,2 0,0038 2H), 6:26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 12,0 Hz, 6H), 2,32 - 2,12 (m, 4H) δ 9,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 30,0, II - 10 491,2 0,0138 8,6 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 12,6 Hz, 6H), 3,64 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,89 (ddd, J = 16,9, 8,8, 2,7 Hz, 2H) δ 9,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (dd, J = II - 11 478,2 0,0139 12,6, 1,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,64 (s a, 2H), 2,88 (m, 2H) δ 9,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 3H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,10 (td, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = II - 12 479,2 0,0012 8,3 Hz, 1H), 4,10 (s a, 1H), 3,90 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,59 (cd, J = 11,4, 4 Hz, 2H) δ 9,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (d a, J = 6,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), II - 13 523,2 0,0012 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J

= 8,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,88 - 3,76 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,48 - 3,37 (m, 1H), 1,98 - 1,82 (m, 4H), 1,43 - 1,20 (m, 4H) δ 9,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), II - 14 492,2 0,153 6,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,42 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,59 (cd, J = 12,0, 4,4 Hz, 2H) II - 15 527,2 0,0043 δ 9,71 (s, 1H), 9,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), II - 16 487,2 0,0021 7,27 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 17,1,8,5 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 3,73 (d, J = 11,7 Hz, 3H) II - 17 498,1 0,0048 δ 9,64 (s, 1H), 9,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,20 II - 18 501,2 0,0021 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,80 (d, J = 13,1 Hz, 6H), 3,63 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) II - 19 519,2 0,0068 δ 9,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,32 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,8 Hz, II - 20 523 0,0097 1H), 7,13 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 1H), 1,86 - 1,58 (m, 6H), 1,51 (t, J = 11,9 Hz, 2H) δ 9,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,34 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 II - 21 483,1 0,0023 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,12 (septuplete, J = 7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (dt, J = 10,7, 5,4 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (dt, J = 10,8, 5,2 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H) δ 9,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,90 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 (s II - 22 491,1 0,0070 a, 1H), 3,90 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,42 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,59 (cd, J = 11,7, 4,3 Hz, 2H) II - 23 505,1 0,0108 δ 9,62 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (dd, II - 24 505,1 0,0146 J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (s,3H), 2,14 (s, 3H) δ 9,69 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (dd, II - 25 491,0 0,0031 J = 10,5, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) δ 9,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,2, 6,2 Hz, 1H), 7,3 5 (dd, J = 10,6, 1,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = II - 26 453,0 0,0056 10,8 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 8,6,2,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (dt, J = 10,8, 5,5 Hz, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H) II - 27 501,2 0,96 II - 28 491,2 0,003 II - 29 509,2 0,0022 II - 30 503,3 1 δ 9,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 - 7,24 (m, 3H), 7,16 (dt, J = 17,2, II - 31 479,1 0,015 8,6 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,37 - 4,25 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 9,4, 6,0 Hz, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H) δ 9,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, II - 32 497,2 0,0045 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 56,8 Hz, 1H), 4,67 - 4,54 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,64 - 2,50 (m, 2H), 2,50 - 2,38 (m, 2H) δ 9,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, II - 33 497,1 0,0038 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 56,6 Hz, 1H), 4,12 - 3,98 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,87 - 2,75 (s, 2H), 2,34 - 2,18 (m, 2H) II - 34 521,2 1 δ 9,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,7, II - 35 492,1 0,061 2,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,90 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,42 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,59 (m, 2H) (500 MHz, CDCl3): δ9,15 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,80 (s, II - 36 509,2 0,0038 1H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,78 - 3,60 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 1,89 - 1,87 (m, 1H) (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 6,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,95 (s, II - 37 509,2 0,0036 1H), 4,65 (s, 0,5H), 4,55 (s, 0,5H), 4,38 (s, 1H), 4,06 - 4,02 (m, 1H), 3,86 - 3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 1H) (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,70 (s, 1H), 9,63(d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,5, 1H) 7,34 - II - 38 487,3 0,0029 7,30 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 4H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, II - 39 495,3 0,151 1H), 5,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,09 - 4,05 (m, 1H), 3,89 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44 - 3,38 (m, 2H), 1,89 - 1,86 (m, 2H), 1,61 - 1,53 (m, 2H) (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,88 - 7,86 (m, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 3H), 7,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = II - 40 502,1 0,026 8,0 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,89 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,44 - 3,41 (m, 2H), 1,91 - 1,87 (m, 2H), 1,60 - 1,53 (m, 2H) II - 41 529,3 0,0052 II - 42 498,1 0,0346 II - 43 509,3 0,0121 II - 44 548,2 0,216 II - 45 550,3 0,0069 II - 46 509,2 0,0011 II - 47 496,2 0,0013 II - 48 510,2 0,0014 II - 49 509,3 0,0855 II - 50 495,2 0,0591 II - 51 509,2 0,164 II - 52 509,2 0,0019 II - 53 505,2 0,0015 II - 54 505,2 0,0085 1. Ensayo enzimático de la ERK-2 (Ejemplo 9)

Los compuestos de la presente invención pueden ser elaborados mediante diversos métodos representados en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos a continuación. Los materiales y reactivos de partida usados en la preparación de estos compuestos generalmente están disponibles en proveedores comerciales, tales como Sigma Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Los procedimientos sintéticos aplicables generalmente descritos en los tratados se establecen en referencias tales como Reagents for Organic Synthesis, de Fieser y Fieser; Wiley & Sons: Nueva York, Volúmenes 1 - 21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost y I. Fleming (Eds.) vol. 1 - 9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterociclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1 - 9; Comprehensive Heterociclic Chemistry II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1 - 11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1 - 40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención, y pueden realizarse diversas modificaciones en estos esquemas de reacción sintéticos, y serán sugeridas por el experto en la materia habiendo hecho referencia a la divulgación contenida en esta Solicitud. Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reacción sintéticos pueden ser aislados y purificados si se desea mediante el uso de técnicas convencionales. Normalmente dichas preparaciones implican una extracción multifásica, una cristalización en un disolvente o en una mezcla disolvente, una destilación, una sublimación o una cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquiera de los diversos métodos que incluyen, por ejemplo: en fase quiral, en fase inversa y en fase normal; de exclusión por tamaños; de intercambio iónico; métodos y aparatos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; analíticas a pequeña escala; lecho en movimiento simulado (SMB) y cromatografía preparativa en capa fina o gruesa, así como técnicas de cromatografía en capa fina y ultrarrápida a pequeña escala. Dichos materiales pueden ser caracterizados mediante el uso de un medio convencional, incluyendo las constantes físicas y los datos espectrales. Salvo que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento se llevan a cabo preferentemente en una atmósfera inerte a la presión atmosférica en un intervalo de temperaturas de reacción de entre aproximadamente - 78 ºC y aproximadamente 150 ºC, más preferentemente de entre aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 125 ºC, y lo más preferentemente y convenientemente aproximadamente a la temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente a 20 ºC.

En los métodos de preparación de los compuestos de esta invención, puede ser ventajoso separar los productos de la reacción entre sí y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o se purifican (en lo sucesivo, se separan) hasta el grado de homogeneidad deseado mediante las técnicas habituales en la materia.

La selección de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en la destilación y en la sublimación, la presencia o la ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en un medio ácido y básico en la extracción multifásica, y similares. El experto en la materia aplicará las técnicas que consigan con mayor probabilidad la separación deseada.

Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como mediante una cromatografía y/o una cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante una reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Los enantiómeros también puede separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral. Un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente exento de su estereoisómero, puede obtenerse mediante la resolución de la mezcla racémica mediante el uso de un método tal como la formación de diastereómeros mediante el uso de reactivos de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 1975 113 (3): 283 - 302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención pueden separarse y aislarse mediante cualquier método adecuado, que incluye: (1) la formación de sales iónicas diastereoméricas con los compuestos quirales y una separación mediante una cristalización fraccionada u otros métodos, (2) la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante una reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros, y (3) la separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en unas condiciones quirales (véase, por ejemplo, Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York 1993). Con el método (1), pueden formarse las sales diastereoméricas mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, α-metil-β-feniletilamina (anfetamina), y similares, con compuestos asimétricos vehículos de una funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Puede inducirse la separación de las sales diastereoméricas mediante una cristalización fraccionada o una cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de ácidos quirales carboxílicos o sulfónicos, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diastereoméricas.

Alternativamente, con el método (2), se hace reaccionar el sustrato que se quiere resolver con un enantiómero de un compuesto quiral, para formar un par diastereomérico (E. Eliel y S. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., 1994, pág. 322). Los compuestos diastereoméricos pueden formarse haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de la separación de los diastereómeros y una hidrólisis para producir el enantiómero puro o enriquecido. Un método para la determinación de la pureza óptica implica la elaboración de ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo, (-) cloroformiato de mentilo, en presencia de una base, o un éster de Mosher, acetato de α-metoxi-α-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. J. Org. Chem., 1982 47: 4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN 1H para evaluar la presencia de los dos enantiómeros atropisoméricos o diastereómeros. Los diastereómeros estables de los compuestos atropisoméricos pueden ser separados y aislados mediante una cromatografía en fase normal y en fase inversa, siguiendo los métodos de separación de naftil- isoquinolinas atropisoméricas (en el documento WO 96/15111). Con el método (3), puede separarse una mezcla racémica de dos enantiómeros mediante una cromatografía mediante el uso de una fase estacionaria quiral ("Chiral Liquid Chromatography" 1989 W. J. Lough, Ed., Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, J. Chromatogr., 1990 513: 375 - 378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados pueden distinguirse mediante los métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular. Las mezclas racémicas pueden ser separadas mediante una cromatografía de fluidos supercríticos mediante el uso de un cromatógrafo Mettler Toledo MG II mediante el uso de una columna de 5 µm AS-H SFC de 21,2 x 250 mm o de una columna AD-H SFC mediante el uso de MeOH o IPA que contiene TFA al 0,1 % como codisolvente. Las condiciones típicas incluyen un caudal de 50 ml/min, una temperatura de la columna de 40 ºC. El tiempo de análisis era normalmente de entre 5 y 10 min.

Algunos compuestos de los siguientes esquemas están representados con sustituyentes generalizados; sin embargo, el experto en la materia apreciará inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede ser modificada para proporcionar los diversos compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de reacción son ejemplares, y son bien conocidas las condiciones alternativas. Las secuencias de reacción de los siguientes ejemplos no pretenden limitar el ámbito de la invención según se establece en las reivindicaciones.

Un subconjunto de los compuestos divulgados en el presente documento puede ser preparado a partir del 2-cloro- quinazolin-7-carboxilato de metilo (A - 1) (L. Huang et al., documento WO2007/125405) según se muestra en el ESQUEMA A. La introducción de la amina deseada en la posición 2 para proporcionar A - 2a se lleva a cabo mediante un desplazamiento directo utilizando una reacción de SnAr con calentamiento. La posterior hidrólisis del éster de metilo con un hidróxido proporciona el ácido carboxílico A - 2b, que puede elaborarse adicionalmente mediante el uso de los protocolos de acoplamiento peptídico habituales, para introducir el enlace amida.

Alternativamente, la introducción de aminas primarias o secundarias mediante la sustitución de un grupo saliente en un anillo de (hetero)arilo puede llevarse a cabo mediante el acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig de una amina catalizado por paladio y A - 1 (J. P. Wolfe y S. L. Buchwald J. Org. Chem 2000 65: 1144 - 1157 y Acc. Chem. Res. 1998 31: 805 - 818; J. P. Wolfe et al. J. Org. Chem 2000 65: 1158; J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998 37: 2046 - 2067). Las condiciones típicas incluyen Pd(dppf)Cl2 en presencia de una base, por ejemplo, terc-butóxido de sodio o Cs2CO3, y un disolvente aprótico. Algunos grupos salientes típicos incluyen halógenos y triflatos, y los grupos salientes óptimos dependerán del reactivo en concreto.

Otros compuestos divulgados en el presente documento se preparan a partir del ácido 5-fluoro-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxílico (B-3b) según se describe en el ESQUEMA B. El 2,6-difluoro-4-cloro- benzaldehído se convirtió en la 2-aminoquinazolina B - 2a mediante una condensación con bis-carbonato de guanidina. Esta aminoquinazolina se convierte después en la 2-bromo-quinazolina B - 2b con tribromuro de antimonio y nitrito de terc-butilo en CBr4. El desplazamiento del bromuro de B - 2b con tetrahidro-2H-piran-4-amina proporcionó B - 2c. El experto en la materia apreciará que la reacción puede llevarse a cabo con las aminas necesarias para proporcionar otras quinazolinas en el ámbito de la invención. El sustituyente 7-carboxi es introducido a través de una carboxilación catalizada por paladio mediante el uso de 2-etoxi-2-oxoacetato de potasio como fuente del grupo carboxilo, para proporcionar el éster de quinazolina B - 3a. La posterior hidrólisis del éster con un hidróxido proporciona el ácido carboxílico B - 3b que puede ser adicionalmente convertido en amidas mediante el uso de los protocolos de acoplamiento habituales. Alternativamente, el 4-bromo-2,6- difluorobenzaldehído se cicla con bis(carbonato) de guanidina para proporcionar B - 5 que puede someterse después a unas transformaciones similares del grupo funcional, aunque en una secuencia diferente. La carbonilación para introducir el metoxi carbonilo (etapa 7) precede a la introducción de la ciclopropilmetilamina (etapas 8 y 9). La hidrólisis del éster proporciona la quinazolina sustituida análoga de B - 3b. La amina A - 4 puede ser preparada según se describe en el ESQUEMA C, en el que puedan prepararse las aril- heteroarilo aminas (C - 3) mediante las etapas 1 hasta 2, y pueden prepararse las aril-heterociclil aminas (C - 6) mediante las etapas 3 hasta 7. Las necesarias aril-heteroaril aminas A - 4 (C - 3, R = pirazolilo, triazolil oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo), que opcionalmente son quirales, pueden prepararse mediante el uso del método general representado en las etapas 1 y 2 del ESQUEMA C. La adición de un reactivo de aril Grignard o de aril litio a las N- terc-butilsulfinil iminas (C - 2) proporcionó las aminas (A - 4 / C - 3) después de la hidrólisis de las sulfinamidas intermedias. Las aminas quirales se preparan mediante la adición de un aril Grignard o de litio a una sulfinamida quiral (D. A. Cogan et al., Tetrahedron 1999 55: 8883 - 8904). Las sulfinil iminas están, a su vez, disponibles a partir de un gran grupo de aldehídos que pueden ser fácilmente preparados o adquiridos.

Las necesarias aril-heterociclil aminas A - 4 (C - 6, Ar = fenilo opcionalmente sustituido) pueden ser preparadas a partir del correspondiente ácido heterociclil carboxílico. La conversión de la N-Boc-prolina (C - 4a) en la N-metil-N- metoxiamida (C - 4b) y la adición de un aril litio proporciona C - 4c. El C - 4c puede ser reducido con (R)-1-metil-3,3- difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1.3.2]oxazaborol y dietilanilina borano (A. M. Salunkhe y E. R. Burkhardt Tetrahedron Lett. 1997 38 (9) 1523 - 1526 y 38 (9) 1519 - 1522; y E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1987 109: 5551). La conversión del alcohol en la amina A - 4 (C - 6) se consigue a través de una síntesis de Gabriel en condiciones de Mitsunobu, para introducir la fracción de ftalimida, que puede ser eliminada con hidrazina (etapas 6 y 7).

Las condiciones de Mitsunobu (D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, en Organic Reactions, Volumen 42, 1992, John Wiley & Sons, Nueva York; páginas 335 - 656) comprenden la activación de alcoholes con una mezcla de una fosfina, tal como una trialquil-fosfina como la tributilfosfina ((n-Bu)3P), la trifenilfosfina (Ph3P) y similares, y un compuesto diazo tal como DEAD, DIAD o azodicarboxilato de di-terc-butilo, en un disolvente inerte. Algunos disolventes usados habitualmente incluyen, pero no se limitan a, THF, tolueno y DCM. No hay ninguna limitación en particular con respecto a la naturaleza del disolvente que se vaya a emplear, con la condición de que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción ni los reactivos implicados, y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. La reacción puede tener lugar a lo largo de una amplia variedad de temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente empleado.

La condensación de las quinazolinas A - 2b o B - 3b y la amina A - 4 se llevó a cabo con ésteres activados mediante el uso de protocolos conocidos. Algunos ácidos carboxílicos activados incluyen cloruros de ácido o anhídridos de ácido simétricos o mixtos que reaccionan con las aminas en un disolvente tal como DMF, DCM, THF, con o sin agua como cosdiolvente, a unas temperaturas de entre 0 ºC y 60 ºC, generalmente en presencia de una base, tal como Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, DIPEA, TEA o piridina. Los ácidos carboxílicos son convertidos en sus cloruros de ácido mediante el uso de los reactivos habituales bien conocidos por alguien experto en la materia, tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de fosforilo y similares. Esos reactivos pueden usarse en presencia de bases, tales como DIPEA, TEA o piridina.

Alternativamente, un ácido carboxílico puede ser convertido in situ en ácidos activados mediante el tratamiento del ácido carboxílico con EDC, DCC, BOP, PyBrOP o p-toluensulfonato de 2-fluoro-1-metilpiridinio (el reactivo de Mukaiyama) y similares, opcionalmente en presencia de modificadores tales como HOBt, con o sin una base, tal como NMM, TEA o DIPEA, en un disolvente inerte, tal como DMF o DCM, a unas temperaturas de entre 0 ºC y 60 ºC. La reacción puede llevarse a cabo alternativamente en presencia de HATU o HOAt y TEA o DIPEA en DMF, en DCM o en THF. La acilación de las aminas ha sido revisada (J. March, supra págs. 417 - 425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 páginas 381 - 411; véase R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., Nueva York; páginas 972 - 976).

Los ESQUEMAS descritos anteriormente proporcionan procedimientos generales que han sido aplicados a los compuestos englobados por la presente invención. Los ejemplos que siguen contienen detalles adicionales, que son útiles para introducir las diversas características estructurales encontradas en los compuestos específicos.

ACTIVIDAD BIOLÓGICA La determinación de la actividad sobre la ERK de un compuesto de la fórmula I es posible mediante diversos métodos de detección directa e indirecta. Se ensayaron algunos de los compuestos ejemplares descritos en el presente documento para comprobar su actividad inhibidora de la ERK (Ejemplo 7). El intervalo de actividades de unión a la ERK era de desde menos de 1 nM (nanomolar) hasta aproximadamente 10 µM (micromolar). Se usó un ensayo funcional basado en células (Ejemplo 9) para la determinación del efecto de los inhibidores de la ERK sobre la señalización cascada abajo mediante un ensayo de fosforilación de la P90RSK.

La actividad citotóxica o citostática de los compuestos ejemplares de la fórmula I se midió mediante: el establecimiento de una línea celular tumoral de mamífero en proliferación en un medio de cultivo celular, añadiendo un compuesto de la fórmula I, cultivando las células durante un periodo de entre aproximadamente 6 h y aproximadamente 5 d; y midiendo la viabilidad celular (Ejemplo 8). Los ensayos in vitro basados en células se usaron para medir la viabilidad, es decir, la proliferación (CI50), la citotoxicidad (CE50).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invención y al menos un vehículo, un diluyente o un excipiente terapéuticamente inerte, así como métodos de uso de los compuestos de la invención para la preparación de dichas composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de la Fórmula I con el grado de pureza deseado pueden ser formulados mezclándolos con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores a las dosis y a las concentraciones empleadas en una forma de dosificación a la temperatura ambiente y al pH apropiado. El pH de la formulación depende principalmente del uso en particular y de la concentración del compuesto, pero normalmente varía en cualquier parte entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de la Fórmula I se formula en un tampón de acetato, a pH 5. En otra forma de realización, los compuestos de la Fórmula I son estériles. El compuesto puede ser almacenado, por ejemplo, en forma de una composición sólida o amorfa, en forma de una formulación liofilizada o en forma de una solución acuosa.

Las composiciones son formuladas, dosificadas y administradas de una forma coherente con una práctica médica correcta. Los factores a tener en consideración en este contexto incluyen el trastorno en particular que se va a tratar, la gravedad del trastorno, el paciente en particular que se va a tratar, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el método de administración, el programa de administración y otros factores conocidos por los profesionales médicos. La "cantidad eficaz" del compuesto que se va a administrar estará gobernada por dichas consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad de la ERK. Normalmente, dicha cantidad estará por debajo de la cantidad que es tóxica para las células normales, o para el paciente como un todo. La composición (o formulación) farmacéutica para su aplicación puede estar en basada de diversas formas, dependiendo del método usado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para su distribución incluye un recipiente que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Algunos recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y de vidrio), sobrecillos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos, y similares. El recipiente también puede incluir un embalaje hermético a prueba de manipulación para impedir un acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el recipiente tiene depositada en el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir las advertencias apropiadas. Pueden prepararse preparaciones de liberación sostenida. Algunos ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen un compuesto de la Fórmula I, matrices que están en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Algunos ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) o alcohol polivinílico), polilactidas, copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L- glutamato, etileno-acetato de vinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico tales como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables formadas por un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico. Una dosis para el tratamiento de pacientes humanos puede variar desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 1.000 mg de un compuesto de la fórmula I. Una dosis típica puede ser de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 300 mg del compuesto. Una dosis puede ser administrada una vez al día (QD), dos veces al día (BID), o con más frecuencia, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, incluyendo la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción del compuesto en particular. Además, los factores de toxicidad pueden afectar a la dosis y al régimen de administración. Cuando se administra por vía oral, la píldora, la cápsula o el comprimido pueden ser ingeridos diariamente o menos frecuentemente durante un periodo de tiempo específico. El régimen puede ser repetido durante varios ciclos de tratamiento.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados mediante cualquier medio adecuado, incluyendo una administración por vía oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal, epidural e intranasal, y, si se desea un tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen una administración por vía intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener los componentes convencionales de las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes espesantes y agentes activos adicionales. Una formulación típica se prepara mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo o un excipiente. Algunos vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia y se describen con detalle, por ejemplo, en Ansel, H. C., et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems de Ansel. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, R. C., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes suspensores, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidad, deslizantes, coadyuvantes de procesado, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos, para proporcionar una presentación elegante al fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la elaboración del producto farmacéutico (es decir, del medicamento).

Para su administración por vía oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, que puede emplearse junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y agentes ligantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo útiles con fines de compresión. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina dura y blanda rellenas. Algunos materiales preferidos incluyen, por tanto, lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para su administración oral, el compuesto activo en los mismos puede ser combinado con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, sustancias colorantes o pigmentos, y si se desea, agentes emulsionantes o agentes suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos. Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es un comprimido que contiene aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg o 500 mg del compuesto de la invención combinado con aproximadamente 90 - 30 mg de lactosa anhidra, aproximadamente 5 - 40 mg de croscarmelosa de sodio, aproximadamente 5 - 30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y aproximadamente 1 - 10 mg de estearato de magnesio. En primer lugar se mezclan entre sí los ingredientes pulverulentos y después se mezclan con una solución de la PVP. La composición resultante puede secarse, granularse, mezclarse con el estearato de magnesio y comprimirse en forma de un comprimido mediante el uso de un equipo convencional.

En una forma de realización, la composición farmacéutica también incluye al menos un agente anti-proliferativo adicional. Una forma de realización incluye por tanto una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una forma de realización adicional incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona composiciones veterinarias que comprenden al menos un principio activo como se ha definido, junto con un vehículo veterinario para el mismo. Los vehículos veterinarios son materiales útiles con el fin de administrar la composición, y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que por lo demás son inertes o aceptables en el arte veterinario y son compatibles con el principio activo. Estas composiciones veterinarias pueden ser administradas por vía parenteral, oral o a través de cualquier otra vía deseada.

TERAPIA DE COMBINACIÓN Los compuestos de fórmula I pueden emplearse solos o junto con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno descrito en el presente documento, tal como un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, un cáncer). En ciertas formas de realización, un compuesto de la fórmula I se combina en una formulación de combinación farmacéutica, o en un régimen de dosificación en forma de una terapia de combinación, con un segundo compuesto que tiene propiedades anti-hiperproliferativas o que es útil para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, de un cáncer). El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación tiene preferentemente actividades complementarias a las del compuesto de la fórmula I, de forma que no se afecten negativamente entre sí. La terapia de combinación puede proporcionar una "sinergia" y mostrar un efecto "sinérgico", es decir, el efecto conseguido cuando los principios activos usados conjuntamente es mayor que la suma de los efectos de los resultados del uso de los compuestos por separado. La terapia de combinación puede ser administrada en un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede ser administrada en dos o más administraciones. La administración combinada incluye la administración conjunta, mediante el uso de formulaciones individuales, o de una única formulación farmacéutica, y la administración consecutiva en cualquier orden, en las que preferentemente hay un periodo de tiempo en el que ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas. Las dosis adecuadas de cualquiera de los agentes anteriores administrados conjuntamente son las usadas actualmente y pueden ser reducidas debido a la acción combinada (sinergia) del agente recién identificado y de otros agentes o tratamientos quimioterapéuticos. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden por lo tanto la administración de al menos un compuesto de la fórmula I, o de un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable, y el uso de al menos otro método de tratamiento del cáncer. Las cantidades del (los) compuesto(s) de fórmula I y del (los) otro(s) agente(s) quimioterapéutico(s) farmacéuticamente activo(s) y las cronologías de administración relativas se seleccionarán con objeto de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.

ARTÍCULOS DE ELABORACIÓN Se proporciona un artículo de elaboración, o "kit", que contiene materiales útiles para el tratamiento de las enfermedades y los trastornos descritos anteriormente. En un caso, el kit comprende un recipiente que comprende un compuesto de la fórmula I, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El kit puede comprender adicionalmente una etiqueta o un prospecto en, o asociado con, el recipiente. El término "prospecto" se usa para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de los productos terapéuticos, que contienen información sobre las indicaciones, el uso, la dosis, la administración, las contraindicaciones y/o las advertencias concernientes al uso de dichos productos terapéuticos. Algunos recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringas, envases alveolados, etc. El recipiente puede estar formado a partir de diversos materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente puede contener un compuesto de la fórmula I o una formulación del mismo que es eficaz para el tratamiento de la afección, y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica). Al menos un agente activo de la composición es un compuesto de la fórmula I. Alternativamente, o adicionalmente, el artículo de elaboración puede comprender adicionalmente un segundo recipiente que comprende un diluyente farmacéutico, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Adicionalmente puede incluir otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.

Los kits son adecuados para la administración de formas orales sólidas de un compuesto de la fórmula I, tales como comprimidos o cápsulas. Dicho kit puede incluir varias dosis unitarias. Un ejemplo de dicho kit es un "envase alveolado". Los envases alveolados son bien conocidos en la industria del empaquetamiento y son ampliamente usados para el empaquetamiento de formas de dosificación farmacéuticas unitarias.

Un kit puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de la fórmula I contenido en el mismo; y opcionalmente (b) un segundo recipiente con una segunda formulación farmacéutica contenida en el mismo, en el que la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto con actividad anti-hiperproliferativa. Alternativamente, o adicionalmente, el kit puede comprender adicionalmente un tercer recipiente que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Adicionalmente puede incluir otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y la evaluación biológica de los compuestos en el ámbito de la invención. Estos ejemplos y preparaciones que siguen se proporcionan para permitir que los expertos en la materia comprendan más claramente y lleven a la práctica la presente invención. No deberían ser considerados como limitantes del ámbito de la invención, sino simplemente como ilustrativos y representativos de la misma. Los ejemplos de referencia que siguen ilustran los procedimientos para la preparación de las aminas necesarias para el ensamblaje de los inhibidores de la ERK englobados en la presente invención.

Ejemplo de referencia 1 Clorhidrato de (3,4-diclorofenil)(oxazol-5-il) metanamina (22)

Etapa 1: se agitaron oxazol-5-carbaldehído (1,0 g, 10,30 mmol), 2-metilpropan-2-sulfinamida (2,247 g, 18,54 mmol; CASRN 146374-27-8) y tetraetoxititanio (8,460 g, 37,09 mmol) en THF (15 ml) y se calentaron a 65 ºC durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió y se vertió en agua. Los sólidos se eliminaron mediante una filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc / hexano (del 20 al 25 % de EtOAc) para proporcionar 1,211 g (58,7 %) de la (E)-2-metil-N-(oxazol-5- ilmetilen)propan-2-sulfinamida (20).

Etapa 2: se cargó un matraz seco con 20 (1,211 g, 6,047 mmol) y se añadió tolueno (5 ml). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno, se enfrió hasta -78 ºC y se añadió bromuro de (3,4-diclorofenil) magnesio (18,14 ml, 9,071 mmol, 0,5 M en THF). La reacción se calentó después hasta -10 ºC durante 15 min. Se añadió cloruro de amonio saturado y la reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (10 ml), después se añadió HCl 4 N en dioxano (15,12 ml, 60,47 mmol) y la solución se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución agitada de éter. El sólido resultante se filtró y se lavó con éter para proporcionar 1,24 g (73,3 %) del clorhidrato de (3,4-diclorofenil)(oxazol-5-il) metanamina (22). Se preparó (4-cloro-3-fluorofenil)(isoxazol-5-il) metanamina de una forma análoga excepto porque se usó 5- isoxazolcarboxaldehído (CASRN 16401-14-2) en lugar del oxazol-5-carbaldehído, y el bromuro de (3,4-diclorofenil) magnesio fue sustituido por bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil) magnesio (53).

Se preparó (4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-metilamina (32 a) de una forma análoga excepto porque el oxazol-5-carbaldehído fue sustituido por 1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído (CASRN 27258-32-8) y se usó bromuro de (4-cloro- 3-fluorofenil) magnesio en lugar del bromuro (3,4-diclorofenil) magnesio en la etapa 2. Se preparó (4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-metilamina (32 b) de una forma análoga excepto porque el oxazol-5-carbaldehído fue sustituido por 1-etil-1H-pirazol-3-carbaldehído (CASRN 942319-16-6). Se prepararon (4-cloro-3-fluorofenil)(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il) metanamina (34 a), (3-cloro-4-fluorofenil)(2-metil- 2H-1,2,3-triazol-4-il) metanamina (34 b) y (3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il) metanamina (34 c) de una forma análoga a partir de 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído (CASRN 1104078-88-7) mediante el uso de bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil) magnesio, de bromuro de (3-cloro-4-fluorofenil) magnesio y de bromuro de (3- fluoro-4-metoxifenil) magnesio, respectivamente. Se preparó (4-cloro-3-fluorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il) metanamina una forma análoga a partir de 1,2,4-oxadiazol-5- carbaldehído (CASRN 1083274-35-4).

Ejemplo de referencia 2 (4-Cloro-3-fluorofenil)(1H-pirazol-4-il) metanamina (40 b)

Etapa 1: se preparó N-((1H-pirazol-4-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (36) a partir de 1H-pirazol-4- carbaldehído de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo de referencia 1.

Etapa 2: a una solución de 36 (1,47 g, 7,378 mmol), Boc2O (1,932 g, 8,852 mmol) y TEA (2,056 ml, 14,75 mmol) en MeCN (30 ml) a la TA en una atmósfera de nitrógeno se añadió DMAP (0,09012 g, 0,7377 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 h. Se añadió agua y la reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un 40 % de EtOAc / hexano para proporcionar 2,14 g (96,9 %) de 4-((terc-butilsulfinilimino)metil)-1H-pirazol-1- carboxilato de (E)-terc-butilo (38). Etapa 3: se preparó (4-cloro-3-fluorofenil)(1H-pirazol-4-il) metanamina (40 b) como se describe en la etapa 2 del Ejemplo de referencia 1 excepto porque el bromuro de (3,4-diclorofenil) magnesio fue sustituido por bromuro de (4- cloro-3-fluorofenil) magnesio.

El experto en la materia apreciará que tanto la (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (CASRN 343338-28-3) como la (R)-2- metilpropan-2-sulfinamida (CASRN 196929-78-9) están disponibles en el mercado y proporcionan una ruta estereoselectiva hacia cualquier enantiómero, por ejemplo, la (S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il) metanamina (40 f).

La (4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il) metanamina (40 c) y la (4-cloro-3-fluorofenil)(1-etil-1H-pirazol-4-il) metanamina (40d) se prepararon una forma análoga a partir de 1-metil-1-H-pirazol-4-carboxaldehído y de 1-etil-1-H- pirazol-4-carboxaldehído, respectivamente según se describe en el ejemplo de referencia 1. La (3-fluoro-4- metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il) metanamina (40 e) y la (3-cloro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il) metanamina (40 f) se prepararon una forma análoga a partir de 1-metil-1H-pirazol-4-carboxaldehído y de bromuro de (3-fluoro-4-metoxifenil) magnesio o de bromuro de (3-cloro-4-metoxifenil) magnesio, respectivamente. La (S)-(4- (difluorometoxi)fenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il) metanamina (40 g), el (S)-4-(amino(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2- fluorobenzonitrilo (40 h) y el (S)-4-(amino(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-clorobenzonitrilo (40 i) se prepararon de una forma análoga a partir de 1-metil-1H-pirazol-4-carboxaldehído y de bromuro de (4-difluorometoxifenil) magnesio, de bromuro de (4-ciano-3-fluorofenil) magnesio y de bromuro de (3-cloro-4-cianofenil) magnesio, respectivamente. La (S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il) metanamina (40 k) se preparó de una forma análoga a partir de 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído y de bromuro de (3-fluoro-4-metoxifenil) magnesio. La (S)-(3-fluoro-4- metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il) metanamina (40 l) se preparó de una forma análoga a partir de 1-metil-1-H- pirazol-4-carboxaldehído y de bromuro de (3-cloro-4-fluorofenil) magnesio como se ha descrito anteriormente. El 5- [amino-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-2-metoxi-benzonitrilo (40 m) se preparó de una forma análoga a partir de 1- metil-1-H-pirazol-4-carboxaldehído y de bromuro de (3-ciano-4-metoxifenil) magnesio. La (3-cloro-4-fluorofenil)(1- metil-1H-pirazol-4-il) metanamina (40 n) se preparó de una forma análoga a partir de 1-metil-1-H-pirazol-4- carboxaldehído y de bromuro de (3-cloro-4-fluorofenil) magnesio.

Ejemplo de referencia 3 2-((S)-Amino(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (47 a)

Etapa 1: 2-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. A una solución agitada de 42 a (11,93 g, 55,42 mmol) y DCM (70 ml) enfriada hasta -15 ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de NMM (5,79 g, 57,3 mmol), carbonocloridato de etilo (12,03 g, 110,8 mmol) y DCM (50 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió NMM (11,59 g, 114,5 mmol) adicional seguido de la adición en porciones de clorhidrato de O,N- dimetilhidroxilamina (10,81 g, 110,8 mmol). La reacción se agitó a la TA durante 18 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, y el residuo en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con EtOAc / hexano (1:1) para proporcionar 9,74 g (68,03 %) de 42 b. Etapa 2: 2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. A una solución agitada de 4- bromo-2-fluoro-1-(trifluorometil) benceno (4,854 g, 19,98 mmol) y éter (50 ml) enfriada a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente n-butil litio (7,99 ml, 19,98 mmol) durante 10 min. La reacción se transfirió a través de una cánula a una solución de 42 b (4,30 g, 16,65 mmol) en THF (50 ml) enfriada a -78 ºC. La reacción se agitó durante 10 min, después de lo cual se añadió aril litio. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró y el producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc / hexano (del 1 al 5 % de EtOAc). Una impureza que eluía conjuntamente no pudo ser eliminada mediante esta purificación. El compuesto se purificó adicionalmente mediante una cromatografía en columna en fase inversa SP4 eluyendo con un gradiente de MeCN / agua (del 65 al 100 % de MeCN) para proporcionar 2,105 g (33,2 %) de 44.

Etapa 3: 2-((R)-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)(hidroxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. A una solución agitada de 44 (1,797 g, 4,973 mmol) en MeOH (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno y enfriada a 0 ºC se añadió NaBH4 (188,2 mg, 4,973 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se añadió hielo lentamente y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo con DCM, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar 1,8 g (rendimiento cuantitativo) de 46 a en bruto que se usó sin purificación adicional.

Etapa 4: se puso 2-((S)-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)- terc-butilo 46 a (1,807 g, 4,973 mmol) en THF (50 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadieron isoindolin-1,3-diona (0,8049 g, 5,471 mmol) y PPh3 (1,957 g, 7,460 mmol), seguido de la adición gota a gota de DEAD (2,937 ml, 7,460 mmol). La reacción se dejó calentar después hasta la TA, se agitó durante 20 h y después se concentró a sequedad. Después se añadió éter (300 ml), y el sólido resultante se filtró y se desechó. Después al filtrado se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó mediante una cromatografía en SiO2 para dar 1,036 g (42,30 % de rendimiento) de 46 b.

Etapa 5: 2-((S)-amino(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metil)pirolidin-1-carboxilato de (2R)-terc-butilo. Se puso 46 b (1,036 g, 2,104 mmol) en 1:1 de THF:MeOH (50 ml). Después se añadió hidrazina monohidratada (1,053 g, 21,04 mmol), y la reacción se agitó a la TA durante 48 h. La reacción se diluyó después con THF y se filtró. El sólido (un subproducto de la hidrazina) se desechó. El filtrado se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH / DCM (del 1 - 4 % de MeOH) para proporcionar 596 mg (78 %) de 47

a. El 2-((S)-amino(4-cloro-3-fluorofenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (47 b) y el 2-((S)-amino(3-fluoro-4- metoxifenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (47 c) pueden ser preparados de una forma análoga excepto porque en la en etapa 1, 42 a es sustituido por 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-benceno y por 4-bromo-2-fluoro-1- metoxi-benceno, respectivamente. Se preparó el ácido (2R,5R)-5-metil-pirrolidin-2-carboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito por F. A. Davis et al. Org. Lett. 2001 3 (5): 759 - 762 y se convirtió en el 2-((S)-amino(4-cloro-3-fluorofenil)metil)-5-metilpirrolidin-1- carboxilato de (2R,5R)-terc-butilo (48) según se ha descrito anteriormente en el presente documento.

Se convirtió el ácido (2R,4S)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico en el 2-((S)-amino(3-fluoro-4-metoxifenil)metil)-4- fluoropirrolidin-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo (49) según se ha descrito anteriormente en el presente documento.

Ejemplo de referencia 4 2-((S)-Amino(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (55)

Etapa 1: (R)-4-bencil-3-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)acetil)oxazolidin-2-ona (50 b). A una solución de 50 a (16,8 g, 75,6 mmol) en éter (150 ml) enfriada a 0 ºC se añadió lentamente DIPEA (13,2 ml, 75,6 mmol), seguido de cloruro de trimetilacetilo (9,31 ml, 75,6 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y se filtró, y los sólidos se lavaron con éter (100 ml). El filtrado se enfrió después hasta -78 ºC. Mientras tanto, se enfrió (R)-(+)-4-bencil-2- oxazolidinona (13,4 g, 75,6 mmol) en THF (150 ml) hasta -78 ºC, y se añadió lentamente una solución en hexano de butil litio 2,5 M (30,3 ml, 75,6 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 ºC y se transfirió a través de una cánula a la solución del anhídrido mezclado. La solución resultante se agitó a -78 ºC durante 15 min, se dejó calentar hasta 0 ºC y se agitó 30 min adicionales. La reacción se inactivó con NH4Cl saturado (50 ml), se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó secuencialmente con agua, NaHCO3 acuoso y salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo solidificado (~30 g) se recristalizó en EtOH (aprox. 150 ml) para proporcionar 13,0 (45,1 %) de 50 b en forma de un sólido cristalino. Etapa 2: 2-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (51 b). A una solución de 51 a (20,0 g, 107,98 mmol) en Et2O seco (250 ml) enfriada a -78 ºC se añadió en porciones una solución de DIBAL-H 1 M en tolueno (73,426 ml, 110,14 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a -78 ºC, después se dejó calentar hasta la TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadió NH4Cl saturado (50 ml), seguido de solución salina de Rochelle 1 M (300 ml). La mezcla se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 2 l, se añadió más éter y se agitó vigorosamente durante 1 h (la emulsión se rompe y se separa durante este tiempo). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, la solución acuosa se drenó, y los extractos orgánicos se lavaron con solución salina de Rochelle y salmuera, se secaron (NaSO4), se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se concentró entonces una vez en MeOH. El aceite resultante se disolvió en MeOH (250 ml) y se añadió p-TsOH monohidratado (1,0270 g, 5,3990 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a la TA. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en DCM (300 ml), y esta solución se vertió en NaHCO3 saturado (300 ml). La mezcla se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 20,09 g (92 %) de 51 b en forma de un aceite. Etapa 3: 5-((S)-2-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-oxoetil)-2,2-dimetilpirrolidin-1- carboxilato de (S)-terc-butilo (52). A una solución de 50b (2,00 g, 5,24 mmol) en DCM (25 ml) enfriada a -78 ºC se añadió lentamente TiCl4 (5,51 ml, 5,51 mmol, solución 1 M en tolueno), seguido de la adición gota a gota de DIPEA (0,959 ml, 5,51 mmol). La mezcla de color púrpura oscuro resultante se agitó a -78 ºC durante 15 min. Se añadió una solución de 51 b (1,38 g, 6,03 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min a -78 ºC y después se dejó calentar durante 1 h. La reacción se inactivó con NH4Cl (20 ml), se diluyó con DCM (250 ml), se lavó secuencialmente con agua, NaHCO3 acuoso, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta un aceite pegajoso. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un 15 % de EtOAc / hexano para proporcionar 1,69 g (55,7 %) de 52 en forma de un sólido espumoso. Etapa 4: ácido (S)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil) acético (57). A una solución de THF (100 ml), agua (50 ml) y LiOH 1 M (5,70 ml, 5,70 mmol) enfriada a 0 ºC se añadió H2O2 (0,728 ml, 7,13 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió una solución de 52 (1,65 g, 2,85 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta la TA y se agitó durante una noche. Se añadió Na2SO3 1 M (20 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se acidificó con KHSO4 2 M y se añadió salmuera (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 (Flash 40 l) eluyendo con un 20 % de EtOAc / hexano que contiene un 1 % de HOAc para proporcionar 1,0 g (83,6 %) de 57 en forma de un sólido.

Etapa 5: 2-((S)-(((benciloxi)carbonil)amino)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc- butilo (61). A una solución de DIPEA (0,598 ml, 3,43 mmol), difenilfosforil azida (0,591 ml, 2,74 mmol) y tolueno (15 ml) se añadió 57 (0,895 g, 2,29 mmol). Después de agitar durante 30 min, la mezcla se calentó hasta 100 ºC y se agitó durante 3 h. Después, la mezcla se enfrió hasta 70 ºC y se añadió alcohol bencílico (2 ml, 18,5 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Después de evaporar a sequedad, el producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc / hexano (del 10 al 20 % de EtOAc) para proporcionar 1,04 g (88 %) de 61 en forma de un sólido. Etapa 6: 2-((S)-amino(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (63). A una solución de 61 (1,04 g, 2,09 mmol) y EtOH (25 ml), se añadió Pd/C (al 10 % de Degussa húmedo, 0,5 g). La mezcla se hidrogenó durante una noche en una atmósfera de un globo a presión. Después, la mezcla se filtró y se evaporó para proporcionar 0,52 g (68,5 %) de 63 en forma de un aceite espeso. El 2-((S)-amino(4-cloro-3-fluorofenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (65) puede ser preparado de forma análoga, excepto porque en la etapa 1, el ácido 3-fluoro-4-(trifluorometil) fenilacético (50 a) se sustituye por ácido 3- fluoro-4-clorofenil acético. Ejemplo de referencia 5

3-(Amino(3-cloro-4-fluorofenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (73 a / 73 b)

Etapa 1: 3-((3-cloro-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (69 a / 69 b). A una solución agitada de 3-formilpirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (67) (367,3 mg, 1,843 mmol) en THF (9,2 ml, 0,2 M) en una atmósfera de nitrógeno enfriada a 0 ºC y desgasificada con N2 se añadió gota a gota una solución en THF de bromuro de (3-cloro-4-fluorofenil) magnesio (4056 µl, 2,028 mmol) y la solución se agitó a 0 ºC durante 3 h. La reacción se inactivó después mediante la adición de agua (3 ml). El THF se eliminó mediante un rotavapor, y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cargó sobre un samplet SP1 y se purificó mediante una cromatografía eluyendo con un gradiente de DCM / acetona (del 2 al 45 % de acetona) para proporcionar 364 mg (60 %) de 69 a / 69 b en forma de una mezcla aproximada 1:1 de diastereómeros en forma de un aceite transparente que se usó sin purificación adicional. Etapa 2: 3-((3-cloro-4-fluorofenil)(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (71 a / 71 b).

A una solución de 69 a / 69 b (364,3 mg, 1,105 mmol) en THF (5,5 ml, 0,2 M) en una atmósfera de nitrógeno se añadió ftalimida (178,8 mg, 1,215 mmol) y PPh3 (376,7 mg, 1,436 mmol). La reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (654,0 µl, 1,436 mmol) mediante una jeringa. La reacción se dejó calentar hasta la TA y se agitó durante 16 h. La reacción se concentró a sequedad mediante un rotavapor, se diluyó hasta 30 ml con EtOAc y se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). Los orgánicos se aislaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de hexanos / acetona (del 5 al 70 % de acetona) para proporcionar 212 mg (42 %) de 71 a / 71 b en forma de un aceite transparente que contiene aproximadamente una mezcla 1:1 de diastereómeros. Etapa 3: 3-(amino(3-cloro-4-fluorofenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (73 a / 73 b). Se trató una solución de 71 a / 71 b (212,3 mg, 0,4626 mmol) en 1:1 de THF:MeOH (2,3 ml, 0,2 M) con hidrazina monohidratada (224,4 µl, 4,626 mmol) y se calentó a 60 ºC durante una noche. La reacción se enfrió hasta la TA y los sólidos se eliminaron mediante filtración. El filtrado se concentró a sequedad y se recogió en EtOAc (30 ml). La solución de EtOAc se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). Los orgánicos se aislaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente del 1 - 25 % de MeOH / 3 % de NH4OH en DCM para proporcionar 110 mg (72 %) de 73 a / 73 b en forma de un aceite transparente que contiene aproximadamente una mezcla 1:1 de diastereómeros.

El 3-(amino(3-cloro-4-fluorofenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (75 a / 75 b) puede prepararse de forma análoga, excepto porque en la etapa 1 el 3-formilpirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo se sustituye por 3- formilpirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (67).

Ejemplo de referencia 6 (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (60 c) y (3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (60 d)

Etapa 1: a una solución agitada de bis-tetrafluoroborato de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (147 g, 414 mmol, Selectfluor®) en MeCN / H2O (1:1, 800 ml) enfriada a 0 ºC bajo nitrógeno en un matraz de fondo redondo de 3 l se añadió gota a gota una solución de 56 (45,0 g, 394 mmol, CASRN 17327-22-9) en MeCN (120 ml). La reacción se agitó durante 30 min en un baño de hielo antes de retirar el baño, y la reacción se agitó durante 1 h adicional. Después se añadió NaCl sólido (200 g) a la reacción junto con DCM (300 ml). Se añadió lentamente una solución saturada de Na2CO3 hasta que el pH fue de 10. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 4 l y se extrajo tres veces con DCM. La capa acuosa se colocó entonces en un extractor liquido-liquido continuo con DCM y se calentó a 58 ºC durante 18 h. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a 20 ºC en el rotavapor. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH (desde 500:3 hasta 500:5 de DCM:MeOH) para proporcionar 30 g (64,4 %) de la 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (58). Etapa 2: a una solución de 58 (30 g, 254 mmol) y DCE (800 ml) enfriada a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió fenilmetanamina (29,8 ml, 267 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió NaBH(OAc)3 (75,4 g, 356 mmol), seguido de la adición gota a gota de HOAc glacial (14,5 ml, 254 mmol). La reacción se agitó durante 2 h y después se vertió en NaOH 1 M y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna en fase inversa mediante el uso de un gradiente de MeCN / H2O (del 0 al 40 % de MeCN) para proporcionar 39 g (73,4 %) del producto racémico cis [(3S,4S)- y (3R,4R)-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4- amina 60 a y 60 b respectivamente]. Los enantiómeros pueden ser separados mediante una cromatografía en una columna Chiralpak IC de 5 x 25 cm, eluyendo con un 10 % de IPA (0,1 % de NH4OH) / 90 % de CO2 a un caudal de 300 ml/min y a una temperatura de 40 ºC. La contrapresión era de 100 Bar.

Etapa 3: a una solución de 60 a (3,7 g, 18 mmol) y MeOH (40 ml) a la TA se añadió Pd/C (3,8 g, 1,8 mmol) y la suspensión resultante se agitó bajo H2 durante 18 h. El catalizador se filtró, se lavó con MeOH. El disolvente se concentró para proporcionar 2,1 g (100 %) de la (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (60c): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 4,58 - 4,44 (m, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,56 - 3,38 (m, 2H), 2,96 - 2,84 (m,1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,72 - 1,65 (m, 1H). El enantiómero, la (3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (60 d), puede prepararse de una forma análoga mediante la sustitución de 60 a por 60 b.

Ejemplo de referencia 7 (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (66 a) y (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (66 b)

Etapa 1: a una solución agitada de 58 (34,58 g, 292,8 mmol) y THF (350 ml) enfriada a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota L-selectride (307,4 ml, 307,4 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min. Después se añadieron MeOH (35,58 ml, 878,4 mmol) y NaOH 1 M (878,4 ml, 878,4 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta 0 ºC. A la solución se añadió gota a gota con cuidado H2O2 (99,59 ml, 1464 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min adicionales. Después se añadió salmuera saturada (50 ml), y la reacción se concentró para eliminar el THF. La solución se diluyó con DCM (500 ml) y se transfirió a un extractor liquido-liquido continuo, que se calentó a 58 ºC durante 24 h. La fracción orgánica se separó después, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de DCM / EtOAc (desde 5:1 hasta 3:1) para proporcionar 21 g (60,2 %) del producto racémico cis (3R,4S)- y (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol (62 a y 62 b respectivamente). Etapa 2: a una solución agitada de 62 a y 62 b (15,0 g, 125 mmol), isoindolin-1,3-diona (20,2 g, 137 mmol) y 2- (difenilfosfino) piridina (42,7 g, 162 mmol) y THF (550 ml) enfriada a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió diazen-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butilo (37,4 g, 162 mmol) y la reacción se agitó a la TA durante 24 h. A la mezcla de reacción se añadió HCl 4 M en dioxano (156 ml, 624 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 h, después se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en éter y se lavó seis veces con HCl 4 M. Los sólidos que no se disolvieron en el éter se apartaron para una purificación posterior (lote 1). La solución orgánica se secó después (MgSO4), se filtró y se concentró. El material en bruto se suspendió en THF y se filtró, proporcionando un producto sólido (lote 2). El filtrado se concentró a continuación, se resuspendió en DCM y se filtró. El sólido se desechó. El filtrado se combinó con los dos primeros lotes de sólidos (los lotes 1 y 2), se concentró y se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH (desde 500:2 hasta 500:5) para proporcionar 14 g (45 %) del racémico 2-((3S,4R) y (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)isoindolina-1,3-diona (64 a y 64 b respectivamente).

Los enantiómeros se separaron mediante una cromatografía en una columna Chiralpak IA de 5 x 25 cm eluyendo con un 10 % de MeOH:DCM (1:1) / 90 % de CO2 a un caudal de 300 ml/min y a una temperatura de 40 ºC. La contrapresión era de 100 Bar.

Etapa 3: a una solución de 64 b (8,4 g, 34 mmol) y THF / MeOH (1:1, 160 ml) se añadió hidrazina monohidratada (17 g, 337 mmol) y la reacción se agitó a 50 ºC durante 6 h, después se enfrió hasta la TA durante 24 h. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con THF. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH (desde 500:20 hasta 500:25) para proporcionar 4,0 g (100 %) de la (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (66 a): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 4,28 - 4,04 (m, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 3,05 - 2,92 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,58 - 1,48 (m, 1H). El otro enantiómero, la (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (66b), se preparó de una forma análoga a partir de 64 b.

Ejemplo 1 N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)quinazolin-7-carboxamida (I-1)

(S)-1-(terc-butildifenilsililoxi)propan-2-amina (67) - A una solución agitada de (S)-2-aminopropan-1-ol (3,0 g, 39,9 mmol) y DCM (20 ml) a la TA en una atmósfera de nitrógeno se añadió TEA (11,1 ml, 79,9 mmol) y DMAP (0,488 g, 3,99 mmol), y la solución resultante se agitó durante 10 min. Se añadió cloruro de terc-butildifenilsililo (12,1 g, 43,9 mmol), y la reacción se agitó durante 18 h, después se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un 10 % de MeOH / DCM para proporcionar 9,5 g (75,9 %) de 67.

Etapa 1: una solución agitada de 2-cloroquinazolin-7-carboxilato de metilo (A - 1, 3,0 g, 13 mmol), 67 (5,1 g, 16 mmol), DBU (4,1 g, 27 mmol) y MeCN (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno se calentó a 60 ºC durante 18 h. Después, la reacción se enfrió hasta la TA y se vertió en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un 1 % de MeOH / MeOH para proporcionar 5,1 g (76 %) de 68 a. Etapa 2: a una solución agitada de 68 a (5,0 g, 10 mmol) y THF (10 ml/g) a la TA se añadió TBAF (12 ml, 12 mmol, solución 1 M en THF) y la reacción se agitó a la TA durante 1 h, después se vertió en H2O y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de MeOH / DCM (del 1 al 3 % de MeOH) para proporcionar 2,5 g (96 %) de 68 b. Etapa 3: a una solución agitada de 68 b (2,5 g, 9,6 mmol) y THF (50 ml) se añadió MeOH (10 ml), seguido de NaOH 1 M (38 ml, 38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la TA durante 1 h. Después, la reacción se concentró y se acidificó a pH 2 con HCl 1 M, lo que proporcionó un precipitado de color amarillo que se filtró, se lavó con agua y después con éter y se secó para proporcionar 1,6 g (68 %) del ácido (S)-2-(1-hidroxipropan-2-ilamino)quinazolin-7- carboxílico (70). Etapa 4: a una solución agitada de la sal de clorhidrato de 40 c (140 mg, 0,506 mmol) y DIPEA (88,1 µl, 0,506 mmol) y DMF (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadieron 70 (125 mg, 0,506 mmol) y HBTU (211 mg, 0,556 mmol), y la reacción se agitó a la TA durante 18 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron, y el material en bruto se purificó mediante una cromatografía en fase inversa (SP4) eluyendo con un gradiente de MeCN / H2O (del 10 al 95 % de MeCN) para proporcionar 83,5 mg (35,2 %) de la N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)quinazolin-7- carboxamida (I - 1). El ácido 2-(isopropilamino)quinazolin-7-carboxílico (69 a), el ácido (S)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)quinazolin-7- carboxílico (69 b), el ácido (R)-2-(1-ciclopropiletilamino)quinazolin-7-carboxílico (69 c), el ácido 2-((3S,4S)-3- fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxílico (69 d), el ácido 2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4- ilamino)quinazolin-7-carboxílico (69 e) y el ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxílico (69 f), el ácido 2-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxílico (69 g) y el ácido 2-((3R,4S)-3- fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxílico (69 h) se prepararon de una forma análoga mediante el uso de las etapas 1 y 3, excepto porque 67 se sustituyó por iso-propilamina, (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina, (R)-1- ciclopropiletanamina, 60 c, 66 a, 4-amino-tetrahidro-pirano, 60 d y 66 b respectivamente.

La [(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico, (I - 2), la [(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4- ilamino)-quinazolin-7-carboxílico

(I

-

4),

la

N-((4-cloro-3-fluorofenil)(l-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-((S)-1- hidroxipropan-2-ilamino)quinazolin-7-carboxamida (I - 6), la [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]- amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 12), la [(R)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 13), la [(R)-(4-cloro-3- fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino)-quinazolin-7-carboxílico

(I - 14), la [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((S)-2-hidroxi-1-metil- etilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 15), la [(R)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 18), la [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-etil-1H-pirazol-3-il)- metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (1 - 19), la [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1- metil-1H-pirazol-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 20), la [(R)-(4- cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico (I - 21), la [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((3R,4R)-3-fluoro- tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 27), la [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- metil]-amida del ácido 2-((3S,4S)-3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 28), la [(S)-(4-cloro- 3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((3R,4S)-3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico (I - 29), la [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((3S,4R)-3-fluoro- tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 30), n [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 32), la [(4-cloro-3-fluoro-fenil)- [1.2.4]oxadiazol-5-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 34), la [(S)-(4- difluorometoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico (I - 41), la [(S)-(3-cloro- 4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 44), la [(R)-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 45), la (R)-N-((3-cloro-4-ciano-fenil)(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida

(I

-

48), la (R)-N-((3-ciano-4- metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida (I - 49) y la (S)-N- ((3-cloro-4-cianofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida (I - 50) se prepararon una forma análoga a partir del apropiado ácido 2-sustituido-quinazolin-7-carboxílico y la apropiada amina.

El experto en la materia apreciará que los compuestos pueden ser administrados en forma de mezclas racémicas o de enantiómeros resueltos. Los enantiómeros pueden ser preparados mediante la resolución de los racematos en un soporte de HPLC quiral, por ejemplo, mediante el uso de una columna Chiral Tech IC (de 4,6 mm x 250 mm,) eluyendo con EtOH / hexano a un caudal de 1 ml/min. Alternativamente, las aminas pueden ser preparadas mediante una síntesis quiral mediante el uso de N-terc-butilsulfinil iminas quirales (C - 2) proporcionando las aminas quirales. El acoplamiento de las aminas quirales proporciona directamente los enantiómeros puros. El ácido 2-sustituido-quinazolin-7-carboxílico en el que el sustituyente 2-amino es una forma enantioméricamente pura cuando está condensada con una amina racémica da como resultado una mezcla diastereomérica que puede ser separada mediante el uso una cromatografía estándar en SiO2 o en fase inversa.

La [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico (I - 55) se preparó de una forma análoga a partir de 69 f y de (S)-40 n. La [(3-ciano-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico (I - 56) se preparó de una forma análoga a partir de 69 f y de (S)-40 m. Ejemplo 2 [(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico (I - 16)

Etapa 1: se agitó una solución 0,3 M de 2-fluoroacrilato de metilo (4,37 g, 41,99 mmol) y DCM (140 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0 ºC. La mezcla de reacción se trató después con N-bencil-1-metoxi-N- ((trimetilsilil)metil) metanamina (10,47 g, 44,09 mmol), seguido de TFA (1,56 ml, 20,99 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la TA y se agitó durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 Biotage (hexanos / acetona) para proporcionar 4,24 g (42,6 %) del 1-bencil-3-fluoropirrolidin-3-carboxilato de metilo (72 a): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,35 - 7,23 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,97 - 2,80 (m, 3H), 2,54 - 2,48 (m, 1H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 1H).

Etapa 2: a una solución agitada de 72 a (2,90 g, 12,2 mmol), EtOAc (61 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,20 g, 14,7 mmol) se añadió hidróxido de paladio (1,72 g, 1,22 mmol). El matraz se desgasificó con N2 y después la mezcla de reacción se roció con H2 gaseoso durante 5 min, después se agitó bajo un atmósfera de H2 a la TA durante 16 h bajo un globo lleno de H2. La suspensión se filtró a través de un filtro de papel de microfibra de vidrio ("gf / f") y después el filtrado se lavó con agua (1x 60 ml) y salmuera (1x 60 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 Biotage (hexanos / EtOAc) para proporcionar 2,90 g (96,0 %) de 72 b: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,76 (s, 3H), 3,71 - 3,55 (m, 3H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 2,46 - 2,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

Etapa 3: a una solución de 72 b (414,4 mg, 1,676 mmol) y 3:1 de THF:MeOH (5,6 ml) se añadió KOH acuoso 2,0 M (2,1 ml, 4,19 mmol) y la solución se agitó a la TA durante 2 h. El disolvente orgánico se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con IPA / DCM al 20 % y después se acidificó hasta pH 3 con HCl 1,0 M. Esta mezcla se extrajo dos veces con IPA / DCM al 20 % y los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 352,8 mg (90,3 %) de 74 a. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13,80 (s, 1H), 3,69 - 3,54 (m, 3H), 3,36 - 3,32 (m, 1H), 2,43 - 2,24 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Etapa 4: preparación del 3-fluoro-3-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (74 b) a partir de 74 a puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del ejemplo de referencia 3.

Etapa 5: a una solución de 74 b (410,2 mg, 1,49 mmol) y THF (7,4 ml) enfriada a 0 ºC en un matraz secado en el horno y desgasificado con N2 se añadió bromuro de 3-cloro-4-fluorofenilmagnesio (3,1 ml, 1,56 mmol, solución en THF 0,5 M) y la solución resultante se agitó a 0 ºC durante 2 h. La reacción se inactivó con agua y se concentró a vacío. El residuo se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x) y salmuera (1x), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 Biotage eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc para proporcionar 218,4 mg (42,6 %) de 76: EM m/z APCI-pos (M + 1 - 100) = 246,1, 248,1. Etapa 6: a una solución de 76 (218,4 mg, 0,632 mmol) y MeOH (3,2 ml) enfriada a 0 ºC se añadió NaBH4 (26,29 mg, 0,695 mmol) y se agitó a 0 ºC durante 1 h. La reacción se diluyó con una pequeña cantidad de agua y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con agua (2x) después con salmuera (1x), se secó

ES 2 552 989 T3   (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 Biotage (hexanos / EtOAc) para proporcionar 194,9 mg (88,7 %) del 3-((3-cloro-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)-3- fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (77): CL / EM: m/z [M + 1 - 100] 248,1, 249,1.

Etapa 7: a una solución de 77 (194,9 mg, 0,560 mmol) y THF (5,6 ml) enfriada a 0 ºC se añadió ftalimida (90,70 mg, 0,616 mmol) y Ph3P (191,1 mg, 0,729 mmol). La mezcla de reacción se trató después con DEAD (331,8 µl, 0,729 mmol) y se calentó hasta la TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 Biotage eluyendo con hexanos / acetona para proporcionar 238,5 mg (89,2 %) del 3-((3-cloro-4-fluorofenil)(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3-fluoropirrolidin-1- carboxilato de terc-butilo (79): CL / EM: [M + 1 - 100] m/z 377,0, 379,0. Etapa 8: a una solución agitada de 79 (238,5 mg, 0,500 mmol) y THF:MeOH (5,0 ml 1:1) se añadió hidrazina monohidratada (242,6 µl, 5,001 mmol) y la solución se calentó a 60 ºC durante 16 h. Después, la reacción se enfrió hasta la TA y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua (1x), NaHCO3 (1x), y salmuera (1x), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 160,1 mg (92,3 %) del 3-(amino(3-cloro-4-fluorofenil)metil)-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (78). Etapa 9: se trató una solución de 78 (160,1 mg, 0,462 mmol) y DMF (2,3 ml) con ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)quinazolin-7-carboxílico (69 f, 126,2 mg, 0,462 mmol), HATU (193,1 mg, 0,508 mmol) y DIPEA (160,8 µl, 0,923 mmol) y se agitó a la TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con agua, dos veces con NaHCO3 y una vez con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó entonces mediante una cromatografía en SiO2 Biotage eluyendo con hexanos / acetona. El material aislado se disolvió en DCM (2,0 ml) y se trató con DCM:TFA 1:1 (1,0 ml) y se agitó a la TA durante 2 h. La solución se concentró a vacío, se diluyó con NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con NaHCO3 y una vez con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 125,8 mg (54,3 %) de I - 16. Los enantiómeros (I - 36, I - 37, I - 38 y I - 39) se resolvieron mediante una cromatografía en una columna Chiralpak IC de 4,6 x 50 mm, 3 µm eluyendo con una fase móvil de un 50 % de CO2 / 50 % de MeOH (0,1 % de Et2NH) a un caudal de 5 ml/min y con un tiempo de análisis de 2 min. La [(S)-(3-fluoro-4-tnfluorometil-fenil)-(S)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico (I - 3), la [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-isopropilamino- quinazolin-7-carboxílico (I - 5), la [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2- (tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 7), la [(R)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(R)-pirrolidin-3-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 8), [(R)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(S)-pirrolidin-3-il- metil]-amida del ácido la 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 9), la [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- (S)-pirrolidin-3-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 10), la [(S)-(3-cloro- 4-fluoro-fenil)-(R)-pirrolidin-3-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 11), la [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico (I - 23), la [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4- ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 24), la [(S)-(3- fluoro-4-metoxi-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2- ((R)-1-ciclopropil-etilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I

-

26), la[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-((2R,4S)-4-fluoro- pirrolidin-2-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 31), la [(S)-(4-cloro-3- fluoro-fenil)-((2R,5R)-S-metil-pirrolidin-2-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico (I - 35) y la [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(S)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil- etilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 40) se prepararon una forma análoga a partir del ácido 2-sustituido quinazolin- 2-carboxílico apropiado y la amina necesaria.

La [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-((R)-1-metil-pirrolidin-2-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico (I - 17) se preparó mediante una aminación reductora de I - 5 con NaHB(OAc)3 y paraformaldehído. La aminación reductora se lleva a cabo preferentemente mediante la combinación de una amina y de un compuesto carbonilo en presencia de un hidruro metálico complejo tal como borhidruro de sodio, borhidruro de litio, cianoborhidruro de sodio, borhidruro de cinc, triacetoxiborhidruro de sodio o borano / piridina convenientemente a un pH de 1 - 7. Los procedimientos de aminación reductora han sido revisados: R. M. Hutchings y M. K. Hutchings, Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991, páginas 47 - 54. El experto en la materia apreciará que los compuestos pueden ser administrados en forma de mezclas racémicas o de enantiómeros resueltos. Los enantiómeros pueden ser preparados mediante la resolución de los racematos en soporte de HPLC quiral, por ejemplo, mediante el uso de una columna Chiral Tech IC (de 4,6 mm x 250 mm,) eluyendo con un 40 % de EtOH / hexano a un caudal de 1 ml/min. Alternativamente, las aminas pueden ser preparadas mediante una síntesis quiral mediante el uso de la utilización de (R)-1-metil-3,3- difenilhexahidropirrolo[1,2- c][1.3.2]oxazaborol en lugar de un agente reductor de hidruro aquiral. El acoplamiento de las aminas quirales proporciona directamente los enantiómeros puros. También debería ser evidente que cuando el material de partida es un derivado de prolina quiral, la amina resultante de la reducción con un hidruro quiral es un

ES 2 552 989 T3   par de diastereómeros que pueden ser separados mediante el uso de una cromatografía en SiO2 o en fase inversa estándar. Ejemplo 3

[(S)-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico (I - 25)

etapa 1: a una suspensión agitada de 4-cloro-2,6-difluorobenzaldehído (45 g, 255 mmol) en DMA (360 ml), a la temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se añadió bis(carbonato) de guanidina (70,0 g, 382 mmol). La mezcla se calentó a 140 ºC durante 3 horas. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, seguido de la adición de 400 ml de agua con agitación. Después la mezcla se filtró. Después se recogieron los sólidos y se trituraron en 200 ml de metanol durante 10 minutos, después se filtraron. Esto sólidos se secaron después a vacío para obtener 31,6 g (63 %) de la 7-cloro-5-fluoroquinazolin-2-amina (82a) en forma de un sólido de color pardo. Etapa 2: a una solución agitada de 82 a (20 g, 101 mmol) en dibromometano (1012 ml, 101 mmol) a la TA bajo N2 se añadió tribromostibina (73,2 g, 202 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 min. Se añadió nitrito de terc- butilo (48,2 ml, 405 mmol) y la reacción se colocó inmediatamente en un baño de agua a 50 ºC y se agitó durante 13 h. La reacción se enfrió hasta la TA y el precipitado resultante se filtró y se desechó. El filtrado se repartió entre DCM (2 l) y H2O (2 l). La mezcla bifásica se filtró y el precipitado se desechó. La capa orgánica se separó y se cargó directamente en un tapón de 1 kg de SiO2 y se eluyó con DCM. Las fracciones combinadas que contienen el producto se concentraron a vacío para proporcionar 13,4 g (51 %) de 82 b en forma de un sólido de color amarillo claro. Etapa 3: a una solución agitada de tetrahidro-2H-piran-4-amina (14,8 g, 146 mmol) y TEA (10,2 ml, 73,0 mmol) en IPA (150 ml) a la TA en un recipiente de reacción tapado a elevada presión se añadió 82 b (13,4 g, 48,7 mmol). La reacción se cerró herméticamente en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 85 ºC y se agitó 2 h. Después de enfriar hasta la TA el precipitado se filtró y se lavó con IPA (150 ml). Después estos precipitados se secaron a vacío para proporcionar 14,7 g (100 %) de 84 a en forma de un sólido de color castaño. Etapa 4: una suspensión agitada de 84 a (206 mg, 0,695 mmol), 2-etoxi-2-oxoacetato de potasio (163 mg, 1,04 mmol), Pd(TFA)2 (6,93 mg, 0,0208 mmol), bis-(tetrafluoroborato de 1,3-bis(diciclohexilfosfino) propano (25,5 mg, 0,0417 mmol) en NMP (2,3 ml) en una atmósfera de nitrógeno se calentó en un baño de aceite a 150 ºC durante 18 h. Después, la reacción se enfrió hasta 50 ºC y se añadió hidróxido de sodio (1.042 µl, 2,08 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió hasta la TA y la solución de reacción se cargó en una columna de fase inversa de 50 g Biotage C18 y se eluyó con un gradiente de H2O / MeOH (del 0 al 100 % de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se añadió HCl 1 N (2 ml) y se agitó durante 2 min. La solución se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con EtOH (100 ml) para proporcionar 175 mg (72 %) de 84 b que contiene 1 equivalente molar de NaCl en forma de un sólido de color pardo. Etapa 5: a una suspensión agitada de 84 b (30 mg, 0,086 mmol) en DCM (1 ml) bajo nitrógeno a la TA se añadió CDI (17 mg, 0,10 mmol).

Después de agitar durante 1 h, se añadió 2-((S)-amino(3-fluoro-4- metoxifenil)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (47 c) (42 mg, 0,13 mmol) y se agitó durante una noche. Esta solución se añadió directamente a una columna de SiO2 y se eluyó con un gradiente de DCM / EtOAc (del 0 al

ES 2 552 989 T3   100 % de MeOH) para proporcionar 24 mg (47 %) de 86 en forma de un sólido de color amarillo. Etapa 6: a una solución de 86 (24 mg, 0,040 mmol) y DCM (0,3 ml) se añadió HCl 4 M / dioxano (301 µl, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se concentró a vacío. El producto en bruto se disolvió en DCM (2 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 ml). La fase orgánica se aisló, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 20 mg (100 %) de I - 25. El ácido 5-fluoro-2-(2-metoxi-etilamino)-quinazolin-7-carboxílico (87 a), el ácido 5-fluoro-2-(3-fluoro-propilamino)- quinazolin-7-carboxílico (87 b), el ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-5-fluoro-quinazolin-7-carboxílico (87 c), el ácido (R)-5-fluoro-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)quinazolin-7-carboxílico (87 d), el ácido (S)-5-fluoro-2-(tetrahidrofuran-3- ilamino)quinazolin-7-carboxílico (87 e), el ácido 5-fluoro-2-[(oxetan-3-ilmetil)-amino]-quinazolin-7-carboxílico (87 f) y el ácido 5-fluoro-2-(3-metil-oxetan-3-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (87 g) se prepararon de forma análoga, excepto porque en la etapa 3, la tetrahidro-2H-piran-4-amina fue sustituida por 2-metoxi-etilamina, 3-fluoro- propilamina, ciclopropilmetil-amina, (S)-(tetrahidro-furan-3-il) amina, (R)-(tetrahidro-furan-3-il) amina, oxetan-3- ilmetanamina y 3-metil-oxetan-3-ilamina, respectivamente. Ejemplo 4 (S)-N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida (I - 22)

Se agitó una solución de 84 b (50 mg, 0,17 mmol), HBTU (72 mg, 0,19 mmol), DIPEA (90 µl, 0,51 mmol), (S)-(4- cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-3-il) metanamina (32 b) (45 mg, 0,19 mmol) y DMF (1,5 ml) a la TA en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. La mezcla se vertió después en H2O (2 ml) y se extrajo con DCM (5 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con EtOAc para proporcionar 51 mg (58 %) de I - 22.

La (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)quinazolin-7-carboxamida (I - 51) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por 34 c, y la 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran- 4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida (I - 52) se preparó de una forma análoga, excepto porque 84 b fue sustituido por la 5-fluoro-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida, que puede ser preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3 excepto porque en la etapa 3, la 2H-piran-4-amina fue sustituida por 60 c. La [(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metil-2H-[1.2.3]triazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 53) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por

34c. La [(R)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metil-2H-[1.2.3]triazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 54) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por (R)-34 c.

La [(S)-(3-cloro-4-ciano-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico (I - 65) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por (S)-40 i. La [(S)-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico (I - 66) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por (S)-40 f. La [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(2-metoxi-etilamino)- quinazolin-7-carboxílico (I - 58) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por 40 f y 84 b fue sustituido por 87 a.

ES 2 552 989 T3   La [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(3-fluoro-propilamino)- quinazolin-7-carboxílico (I - 59) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por 40 f y 84 b fue sustituido por 87 b.

La [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-5-fluoro- quinazolin-7-carboxílico (I - 60) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por 40 f y 84 b fue sustituido por 87 c. La 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)quinazolin-7- carboxamida (I - 61) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por 40 f y 84 b fue sustituido por 87 d. La 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)quinazolin-7- carboxamida (I - 62) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por 40 f y 84 b fue sustituido por 87 e. La [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-[(oxetan-3-ilmetil)-amino]- quinazolin-7-carboxílico (I - 63) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por 40 f y 84 b fue sustituido por 87 f.

La [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(3-metil-oxetan-3-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico (I - 64) se preparó de una forma análoga, excepto porque 32 b fue sustituido por 40 f y 84 b fue sustituido por 87 g.

Ejemplo 5 [(S)-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico (I - 33)

Se agitó una solución de 84 b (62 g, 21 mmol), HBTU (8,9 g, 23 mmol), DIPEA (11 ml, 64 mmol), (S)-(3-fluoro-4- metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il) metanamina (401) (5,8 g, 21 mmol) y DMF (60 ml) a la TA en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. La mezcla se vertió después en H2O (120 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 120 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se trituró con DCM seguido de una trituración con EtOAc para dar 6,5 g (60 %) de I - 33 en forma de un sólido de color amarillo.

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Ejemplo 6 N-((S)-(4-Cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((2S,4R)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)quinazolin-7-carboxamida (I - 47)

Etapa 1: a una solución de (2S,4S)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3,4-dihidro-2H-piran-4-ol (88, 3,565 g, 14,59 mmol) (preparado a partir del (2R,3S,4R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-piran-3,4-diol de acuerdo con los procedimientos de L. A. Paquette y J. A. Oplinger, J. Org. Chem. 1988 53: 2953 - 2959) y DCM (25 ml) se añadieron tamices moleculares de 4 Å (7 g), seguido de N-óxido de N-metil morfolina (3,418 g, 29,17 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (0,2563 g, 0,7293 mmol). La reacción se agitó durante 1,1 h a la TA. La mezcla se pasó a través de un lecho de SiO2 y se eluyó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con EtOAc / hexano al 25 % para proporcionar 3,097 g (87,6 %) de 90.

Etapa 2: una suspensión de 90 (3,097 g, 12,78 mmol), Pd/C (0,5439 g, 0,2555 mmol) y EtOAc (30 ml) y se agitó y se mantuvo bajo un globo a presión de hidrógeno durante 18 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con EtOAc / hexano al 20 % para proporcionar 2,035 g (65,17 %) de 92.

Etapa 3: a una solución de 92 (1,885 g, 7,713 mmol), fenilmetanamina (0,9470 ml, 8,484 mmol) y DCE (40 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (2,288 g, 10,80 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante SiO2 eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH (del 0 al 3 % de MeOH) para proporcionar la (2S,4R)-N-bencil-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H- piran-4-amina (96a, 1,686 g, 65,15 % de rendimiento) y la

trans

(2S,4S)-N-bencil-2-((terc- butildimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (94 a,1,04 g, 40,18 % de rendimiento). Etapa 4: a una solución de 94 a (1,04 g, 3,10 mmol) y EtOH (20 ml) se añadió Pd/C (0,660 g, 0,310 mmol) y la reacción se agitó y se mantuvo bajo un globo a presión de hidrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de membrana zap cap. El filtrado se concentró para proporcionar 664 mg (87,3 %) de 94 b, que se usó sin purificación adicional. La conversión de 96 a en la (2S,4R)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (96b) se llevó a cabo de una forma análoga.

Etapa 5: la condensación de 96 b y A - 1 puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1 para proporcionar 98. La hidrólisis del metil éster (etapa 6), la eliminación del grupo protector de sililo (etapa 7) puede llevarse a cabo según se ha descrito en las etapas 2 y 3 del ejemplo 1. La condensación del ácido 2-((2S,4R)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxílico y la (S)-(4-cloro-3- fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (100) puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento de la

ES 2 552 989 T3   etapa 4 del ejemplo 1 para proporcionar I - 47. La [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((2S,4R)-2-hidroximetil-tetrahidro- piran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 43) se preparó de una forma análoga, excepto porque 100 fue sustituido por la (S)-(4-metoxi-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il) metanamina. La [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((2S,4S)-2-hidroximetil-tetrahidro- piran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico (I - 42) y la N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2- ((2S,4S)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida (I - 46) se prepararon de una forma análoga, excepto porque 96 b fue sustituido por 94 b y para el caso de (I - 46), 100 fue sustituido por (S)-40 e. El (2S,4S)-4-(7-{[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-carbamoil}-quinazolin-2-ilamino)- tetrahidro-piran-2-il metil éster del ácido acético (I - 57) puede ser preparado mediante la acetilación de I - 46.

Ejemplo 7 N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida (I-67)

Etapa 1: a una solución de 102 (500 mg, 2,50 mmol) en THF (20 ml) se añadió bromuro de (3-fluoro-4-metoxifenil) magnesio (10 ml, 25 mmol) a -78 ºC. La mezcla resultante se calentó a la TA y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl (5 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con EtOAc / éter de petróleo (1:2) para proporcionar 600 mg (74 %) de 104 a: CL-EM (ESI) m/z: 326 (M + H). Etapa 2: a la solución de 104 a (350 mg, 1,08 mmol) en DMF (3,0 ml) enfriada a 0 ºC se añadió NaH (47,0 mg, 1,18 mmol). Después de agitar durante 10 min se añadió (2-bromoetoxi)(terc-butil) dimetilsilano (513 mg, 2,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a la TA y se agitó durante otras 1,5 h. La reacción se inactivó con agua (1,0 ml) y se extrajo con EtOAc (3 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por mediante una cromatografía en SiO2 eluyendo con EtOAc / éter de petróleo (1:10) para proporcionar 400 mg (77 %) de 104 b en forma de un sólido de color blanco: CL-EM (ESI) m/z: 484 (M + H). Etapa 3: se agitó una solución de 104 b (400 mg, 0,830 mmol) en HCl aproximadamente 0,2 N en EtOAc (20 ml) y MeOH (1,0 ml) a la TA durante 2 h. El sólido 106 (178 mg, 71 % de rendimiento) se recogió mediante filtración y se usó sin purificación adicional: CL-EM (ESI) m/z: 266 (M + H).

Etapa 4: se agitó una mezcla de 106 (64 mg, 0,22 mmol), 69 f (40 mg, 0,15 mmol) y HATU (89 mg, 0,23 mmol) en DMF (4,0 ml) y TEA (1,0 ml) a la TA durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (3 10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una Prep-HPLC para dar los 13 mg (17 %) de I - 67 en forma de un sólido de color amarillo.

Ejemplo 8 [(S)-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-5-fluoro- quinazolin-7-carboxílico (I - 60)

Etapa 6 (ESQUEMA B): se purgó un matraz de fondo redondo de 20 l de 4 cuellos y se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno, después se cargó con 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (730 g, 3,30 mol, 1,00 equiv.), DMA (8 l), seguido de la adición de carbonato de guanidinio (476 g, 2,64 mol, 0,80 equiv.). La solución resultante se agitó a

ES 2 552 989 T3   140 ºC durante 4 h, se enfrió hasta 30 ºC y se diluyó con 5 l de agua / hielo con agitación durante 30 min. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con 2 x 3 l de agua y se agitaron en MeOH (3 l) durante 30 min. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron en un horno de vacío para proporcionar 660 g (83 %) de 7-bromo-5-fluoroquinazolin-2-amina en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,23 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,26 (d, J = 10 Hz, 1H). LCMS: MH+ 242,1, 244,1 Etapa 7: se suspendieron 7-bromo-5-fluoro-quinazolin-2-amina (8,02 g, 33,1 mmol, 1,00 equiv.), Pd(OAc)2 (750 mg, 3,34 mmol, 0,10 equiv.), bis(tetrafluoroborato) de 1,3-bis(diciclohexilfosfino) propano (2,04 g, 3,22 mmol, 0,10 equiv.) y K2CO3 (9,27 g, 66,4 mmol, 2,00 equiv.) conjuntamente en DMF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se trataron con MeOH anhidro (13,5 ml, 333 mmol, 10 equiv.). El matraz se aclaró concienzudamente con monóxido de carbono, y después se calentó a 100 ºC con un flujo continuo de monóxido de carbono, que se cambió por una presión positiva estática al alcanzar la temperatura. Después de 6 h la reacción se enfrió. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío, para proporcionar un sólido de color naranja en bruto (6,76 g) que se absorbió en SiO2 y se purificó mediante una cromatografía en SiO2 automatizada eluyendo con un gradiente de EtOAc / heptano (del 0 al 100 % de EtOAc) para proporcionar 4,30 g (59 %) del 2-amino-5- fluoroquinazolin-7-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color naranja pálido: RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ 9,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,0, 1,0 Hz, 1H), 5,35 (s a, 2H), 3,98 (s, 3H); CLEM: MH+ 222,2

Etapa 8: una suspensión de 2-amino-5-fluoro-quinazolin-7-carboxilato de metilo (4,28 g, 19,3 mmol, 1,00 equiv.), CuI (1,81 g, 9,5 mmol, 0,49 equiv.) y diyodometano (7,80 ml, 96,8 mmol, 5,0 equiv.) en THF (80 ml) se trató con nitrito de isoamilo (7,80 ml, 58,1 mmol, 3,00 equiv.) a la temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 60 ºC. Después de 18 h la reacción se enfrió. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado de color verde oscuro se concentró a vacío hasta un residuo oleoso (23,0 g) que se absorbió en SiO2 y se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc / heptano (del 0 al 30 % de EtOAc) para proporcionar 3,54 g (55 %) del 5-fluoro-2-yodo-quinazolin-7-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco crema: RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ 9,39 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); CLEM: MH+ 333,0

Etapa 9: se agitó una mezcla de 5-fluoro-2-yodo-quinazolin-7-carboxilato de metilo (50 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv.), clorhidrato de ciclopropilmetilamina (32 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (0,105 ml, 0,60 mmol) en DMF (0,5 ml) a 75 ºC durante 1 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). El extracto orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional.

Etapa 10: se trató una solución de 2-(ciclopropilmetilamino)-5-fluoro-quinazolin-7-carboxilato de metilo (40 mg, 0,15 mmol) en THF (1,3 ml) y agua (0,4 ml) con LiOH (10,4 mg, 0,44 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con ácido cítrico acuoso 1 M y el precipitado resultante se recogió a través de una centrifugación, se lavó con agua y después se secó a alto vacío para proporcionar el ácido 2- (ciclopropilmetilamino)-5-fluoroquinazolin-7-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional. La condensación del ácido 2-(ciclopropilmetilamino)-5-fluoroquinazolin-7-carboxílico y la (S)-(3-fluoro-4- metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il) metanamina (401) para proporcionar I - 60 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5. Ejemplo 9 Ensayo enzimático de la ERK-2

Los compuestos se ensayaron en un ensayo enzimático mediante el uso de ERK-2 humana (cinasa activada por mitógeno 1), expresada recombinantemente en forma de una proteína de fusión 6-His N-terminal en E. coli y correspondiente a los aa 8 - 360. El sustrato usado era el péptido fluorescente Omnia S/T17 (Invitrogen of Carlsbad, CA; Cat. KNZ1171C). Los compuestos de ensayo se diluyeron en DMSO en diluciones sucesivas de 3 veces a unas concentraciones finales de 100 x. Además del compuesto, el ensayo contenía HEPES 50 mM [pH 7,3], MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, Triton-X100 al 0,005 %, enzima ERK-2 5 nM, sustrato peptídico S/T17 6,25 µM y ATP 25 µM (correspondiente a la Km observada) para un volumen total de reacción de 25 µl. El ensayo se llevó a cabo a la temperatura ambiente en una placa de polipropileno blanca de 384 pocillos (Nunc, Inc of Naperville, IL; Cat. 267462) recogiendo los datos cada 50 segundos durante aproximadamente 30 minutos con un lector de placas Envision (PerkinElmer, Inc. of Waltham, MA); excitación a 340 nm / emisión a 495 nm. Los datos recogidos de cada pocillo se ajustaron a una línea recta y los índices resultantes se usaron para calcular el porcentaje del control. El porcentaje de control se representó frente a la concentración de compuesto y se determinaron los valores de la CI50 mediante el uso de un ajuste de cuatro parámetros. Los datos representativos están en la TABLA I y en la TABLA II. La CI50 indicada puede proceder de un único ensayo o de la media de múltiples ensayos.

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Ejemplo 10 Ensayo de proliferación / viabilidad celular

Se cuantificaron las células viables después de una incubación de 3 días (72 horas) con los compuestos ERK mediante el uso del ensayo de viabilidad celular Cell Titer-Blue de Promega. Materiales y métodos: se colocaron células HCT116 en microplacas de 96 pocillos a una densidad de 1.000 células/pocillo. Las células se dejaron adherir a la microplaca durante una noche a 37 ºC / 5 % de CO2. Después de una adhesión de una noche, se añadieron después a las células los compuestos diluidos a una concentración final del 0,5 % de DMSO. Después de 3 días (72 horas) a 37 ºC / 5 % de CO2, se determinó el número de células viables mediante el uso del ensayo de viabilidad celular Cell Titer-Blue de Promega. En resumen, se añadió el reactivo Cell Titer-Blue a las células y se incubaron durante 1 hora. Después se leyó la fluorescencia (560 nmexcitación / 590 nmemisión) mediante el uso de un lector de fluorescencia de microplacas. Se restó el fondo de los pocillos inhibidos con una elevada concentración de Erk. Los datos representativos están en la TABLA III (infra). La CI50 indicada puede proceder de un único ensayo o de la media de múltiples ensayos. Ejemplo 11

Ensayo de fosforilación celular de la P90RSK(Ser380) Se determinó la inhibición de la fosforilación de la P90RSK(Ser380) estimulada por PMA mediante el siguiente ensayo mecanicista celular in vitro, que comprende la incubación de las células con un compuesto durante 1,1 h y la cuantificación de la señal fluorescente de la pP90RSK(Ser380) en las células fijadas y la normalización a la señal del GAPDH. Materiales y métodos: las células HepG2 se obtuvieron en el ATCC y se cultivaron en DMEM complementado con un 10 % de suero bovino fetal. Las células se colocaron en placas de 96 pocillos a 35.000 células/pocillo y se dejaron adherir durante una noche a 37 ºC / 5 % de CO2. Después se añadieron los compuestos diluidos a una concentración final de DMSO del 0,5 %. Después de 1,5 h de incubación con el compuesto, las células fueron estimuladas mediante la adición de PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) a una concentración final de 100 ng/ml; la estimulación con PMA fue una incubación de 30 min a 37 ºC / 5 % de CO2. Después de la simulación de 30 minutos con PMA, las células se lavaron con PBS y se fijaron en formaldehído al 3,7 % en PBS a la temperatura ambiente durante 15 - 20 min. Esto fue seguido por otro lavado con PBS y después por una permeabilización en MeOH al 100 % a la temperatura ambiente durante 10 - 15 min. Después de la incubación de permeabilización, las células se lavaron con PBS / Tween-20 al 0,05 %, seguido de un bloqueo con tampón de bloqueo Odyssey (LI-COR Biosciences) durante al menos 1 hora. Se añadieron los anticuerpos contra la P90RSK(Ser380) fosforilada (Cell Signaling #9335, monoclonal de conejo) y el GAPDH (Fitzgerald 10R-G109a, monoclonal de ratón) a las células, y se incubaron durante una noche a 4 ºC. El anticuerpo pP90RSK(Ser380) se usó a una dilución de 1:250; el GAPDH se usó a una dilución de 1:10.000. Después de lavar con PBS / Tween-20 al 0,05 %, las células se incubaron con anticuerpos secundarios marcados fluorescentemente (Anti-conejo-Alexa Flour680, Invitrogen Cat#A21109; Anti- ratón-IRDye 800CW, Rockland Inc., nº de Cat. 610-131-121) durante 1 h. Ambos anticuerpos secundarios se usaron a una dilución de 1:1.000. Después las células se lavaron y se analizó su fluorescencia a ambas longitudes de onda mediante el uso de un sistema de imágenes de infrarrojos Odyssey (LI-COR Biosciences). La señal de la P90RSK(Ser380) fosforilada se normalizó a la señal del GAPDH. Los datos representativos están en la TABLA III (infra). La CI50 indicada puede proceder de un único ensayo o de la media de múltiples ensayos.

TABLA III CI CI Comp. Nº 50 del ensayo de proliferación / 50 (µM) del ensayo 2 de fosforilación viabilidad celular 1 (µM) celular de la P90RSK(Ser380) I - 1 2,4 0,0755 I - 2 0,851 0,0227 I - 3 0,272 0,046 I - 5 0,298 0,0117 I - 14 0,875 0,0598 I - 22 0,274 0,0235 I - 28 2,1 0,0874 I - 34 5,0 0,0791 I - 35 0,044 0,0053 I - 39 0,010 0,0174 I - 40 N/A 2,9

ES 2 552 989 T3   I - 41 N/A 0,115 I - 47 N/A 0,029 I - 60 N/A 0,334 I - 61 N/A 0,066 I - 64 N/A 0,978 I - 67 N/A 0,165 II - 5 0,0505 II - 13 0,0844 II - 18 0,364 II - 25 0,0199 II - 38 0,038 1. Ejemplo 10 2. Ejemplo 11

Ejemplo 12 Las composiciones farmacéuticas de los compuestos en cuestión para su administración a través de diversas rutas pueden ser preparadas según se describe en este Ejemplo. Composición para una administración por vía oral (A)

Ingrediente

% p/p

Principio activo 20,0 % Lactosa 79,5 % Estearato de magnesio 0,5 % Los ingredientes se mezclan y se dispensan en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a una dosis diaria total. Composición para una administración por vía oral (B)

Ingrediente

% p/p

Principio activo 20,0 % Estearato de magnesio 0,5 % Croscarmelosa de sodio 2,0 % Lactosa 76,5 % PVP (polivinilpirrolidona) 1,0 %

Los ingredientes se combinan y se granulan mediante el uso de un disolvente tal como metanol. La formulación se seca después y se forma en comprimidos (que contienen aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina de comprimir apropiada.

Composición para una administración por vía oral (C)

Ingrediente

% p/p

Compuesto activo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloruro de sodio 2,0 g Metilparabeno 0,15 g Propilparabeno 0,05 g Azúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solución al 70 %) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Saborizante 0,035 ml

ES 2 552 989 T3   Colorantes 0,5 mg Agua destilada c. s. hasta 100 ml

Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para una administración por vía oral. Formulación parenteral (D)

Ingrediente

% p/p

Principio activo 0,25 g Cloruro de sodio c. s. para isotonicidad Agua para inyección para 100 ml

El principio activo se disuelve en una porción del agua para inyección. Después se añade una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para elaborar la solución isotónica. La solución se completa hasta el peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micrómetros y se envasa en condiciones estériles. Formulación para supositorios (E)

Ingrediente

% p/p

Principio activo 1,0 % Polietilenglicol 1000 74,5 % Polietilenglicol 4000 24,5 % Los ingredientes se funden entre sí y se mezclan en un baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen un peso total de 2,5 g. Formulación tópica (F)

Ingredientes

gramos

Compuesto activo 0,2 - 2 Span 60 2 Tween 60 2 Aceite mineral Vaselina Metilparabeno 0,15 Propilparabeno 0,05 BHA (butilhidroxianisol) 0,01 Agua c. s. 100

Se combinan todos los ingredientes excepto el agua, y se calientan aproximadamente a 60 ºC con agitación. Entonces se añade una cantidad suficiente de agua aproximadamente a 60 ºC con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y después se añade agua c. s. aproximadamente 100 g.

Las características divulgadas en la anterior descripción, o en las siguientes reivindicaciones, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para llevar a cabo la función divulgada, o de un método o un proceso para alcanzar el resultado divulgado, según sea apropiado, pueden utilizarse por separado o en cualquier combinación de dichas características, para la realización de la invención en diversas formas de la misma.

La anterior invención se ha descrito con un cierto detalle a modo de ilustración y de ejemplo, con fines de claridad y de comprensión. Para el experto en la materia será obvio que pueden llevarse a cabo cambios y modificaciones en el ámbito de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El ámbito de la invención debería ser determinado, por lo tanto, no mediante referencia a la descripción anterior, sino más bien ser determinado con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas.

Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en el presente documento y las enseñanzas específicas de estas memorias descriptivas debe ser resuelto a favor de las últimas. Asimismo, cualquier conflicto entre una definición comprendida en la técnica de una palabra o de una frase, y una definición de la palabra de la frase según

ES 2 552 989 T3   se enseña específicamente en esta memoria descriptiva debe ser resuelto en favor de esta última.

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I

en la que:

R1 es heterociclilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazolilo, triazolilo oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno, hidroxilo y oxo; Ar es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C1-6, halógeno, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, acilamino C1-6, ciano y nitro; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-10, (b) haloalquilo C1-6, (c) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 en donde dichos heterociclo o heterociclil-alquilo C1-6 se seleccionan de entre el grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, oxetanilo, piperidinilo, N-alquilo C1-6-piperidinilo, 1,1-dioxotietan-3-ilo, tietan-3-ilo y N-alquilo C1-6-2-oxo-pirrolidinilo, y en donde dichos heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aciloxi C1-4-alquilo C1-2, halógeno, hidroxilo, fenilo, hidroxialquilo C1-3 y oxo, (d) cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 en donde dichos cicloalquilo o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos hidroxilo, alcoxi C1-3 o halo, (e) heteroalquilo C1-6 en donde la fracción heteroalquilo incluye al menos hidroxialquilo C1-6 o alcoxi C1-3-alcoxi C1-6, (f) heteroarilo en donde dicho heteroarilo se selecciona de entre el grupo que consiste en pirazolilo y piridinilo en donde dicho heteroarilo está opcionalmente independientemente sustituido con entre uno y tres grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno, y (g) cianoalquilo C1-3; R3 es hidrógeno o halógeno; o, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es 1H-pirazol-4-ilo o 1H-pirazol-3-ilo opcionalmente sustituidos. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-etil-1H- pirazol-3-ilo o 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo.

4. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo. 5. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolindin-3-ilo, 3-fluoro- pirrolidin-3-ilo, 4-fluoro-pirrolidin-2-ilo o 5-metil-pirrolidin-2-ilo.

6. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde dicho tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-3, aciloxi C1-4-alquilo C1-2 y halógeno, (d) 2-hidroxi-1- metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1-ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (l) pirazolilo, en donde dicha fracción de pirazolilo está opcionalmente sustituida con entre uno y tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halógeno. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2- hidroximetil-tetrahidropiran-4-ilo. 8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol- 4-ilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en 1-metil-1H- pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-etil-1H-pirazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-(2- hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 4-fluoro- pirrolidin-2-ilo y 5-metilpirrolidin-2-ilo.

ES 2 552 989 T3   10. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en 1- hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1-ciclopropiletilo, ciclopropilmetilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, 3- fluoropropilo, tetrahidro-piran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, acetato de (4- tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3-metiloxetan-3-ilo, oxetani-3-ilmetilo, 2-metoxietilo, 2- metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo y 1,3-dimetilpirazol-4-ilo. 11. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, en el que Ar se selecciona de entre el grupo que consiste en 4- cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 3-ciano-4-metoxifenilo y 3-fluorofenilo.

12. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 es hidrógeno. 13. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 es F.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo que consiste en: N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; [(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-(S)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico; [(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-isopropilamino-quinazolin-7- carboxílico; N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico; [(R)-(3-cloro-4-fluorofenil)-(R)-pirrolidin-3-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(R)-(3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(S)-pirrolidin-3-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(R)-pirrolidin-3-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluorofenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico; [(R)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico; [(R)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-((R)-1-metil-pirrolidin-2-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(R)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-( 1-etil-1H-pira- zol-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluorofenil)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico; [(R)-(4-cloro-3-fluorofenil)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico; (S)-N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; [(S)-(4-cloro-3-fluorofenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-((R)-1-ciclopropil-etilamino)-quinazolin-7- carboxílico;

ES 2 552 989 T3   [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((3R,4R)-3-fluoro-tetrahidropiran-4- ilamino)-quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((3S,4S)-3-fluoro-tetrahidropiran-4- ilamino)-quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((3R,4S)-3-fluoro-tetrahidropiran-4- ilamino)-quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((3S,4R)-3-fluoro-tetrahidropiran-4- ilamino)-quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-((2R,4S)-4-fluoro-pirrolidin-2-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(4-cloro-3-fluoro-fenil)-[1.2.4]oxadiazol-5-il-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolin-7- carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-((2R,5R)-5-metil-pirrolidin-2-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-((S)-3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(R)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-((R)-3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(R)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-((S)-3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-((R)-3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(S)-pirrolidin-2-il-metil]-amida del ácido 2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(4-difluorometoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolin- 7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((2S,4S)-2-hidroximetil-tetrahidro- piran-4-ilamino)-quinazolin-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-((2S,4R)-2-hidroximetil-tetrahidro- piran-4-ilamino)-qinazolin-7-carboxílico; [(S)-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; [(R)-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- quinazolin-7-carboxílico; N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((2S,4S)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)quinazolin-7-carboxamida; N-((S)-(4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((2S,4R)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)quinazolin-7-carboxamida; (R)-N-((3-cloro-4-cianofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; (R)-N-((3-ciano-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-N-((3-cloro-4-cianofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4- ilamino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin- 7-carboxamida; (R)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)quinazolin-7-carboxamida; (S)-N-((3-cloro-4-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-N-((3-ciano-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; ((2S,4S)-4-(7-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metilcarbamoil)quinazolin-2-ilamino)tetrahidro- 2H-piran-2-il) acetato de metilo; (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(2-metoxietilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(3-fluoropropilamino)quinazolin-7- carboxamida;

ES 2 552 989 T3   (S)-2-(ciclopropilmetilamino)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(oxetan-3-ilmetilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(3-metiloxetan-3-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-N-((3-cloro-4-cianofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-N-((3-cloro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-5-fluoro-N-((3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)quinazolin-7- carboxamida; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida del ácido 5-fluoro-2-((1R,4S)-4-hidroxi- ciclohexilamino)-quinazolin-7-carboxílico; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)amino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)amino]quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(2,2,2-trifluoropropan-2-ilamino)quinazolin- 7-carboxamida; 2-[(11-dioxotietan-3-il)amino]-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(R)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tietan-3-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(R)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 2-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]quinazolin-7- carboxamida; N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclobutilamino)quinazolin-7- carboxamida; N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((1R,3S)-3-hidroxiciclobutilamino)quinazolin-7- carboxamida; (S)-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(3-metoxiciclobutilamino)quinazolin-7-carboxamida; 2-(2-cianoetilamino)-5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluorofenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((1R,4S)-4- hidroxiciclohexilamino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(R)-(5-metoxi-2-piridil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-[[(3R,4R)-3-fluorotetrahidropiran-4- il]amino]quinazolin-7-carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolin-7-carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2-metil-4-piridil)amino]quinazolin-7-carboxamida; 2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]quinazolin-7- carboxamida; 2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((1S,4R)-4- hidroxiciclohexilamino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-[[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(4-metoxifenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolin-7- carboxamida; N-[(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2 5-dimetilpirazol-3-il)amino]quinazolin-7-carboxamida; N-[(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluorofenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-[[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]quinazolin-7- carboxamida; 2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]quinazolin-7- carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida;

ES 2 552 989 T3   5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 2-((1R,4S,5S)-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilamino)-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)quinazolin-7-carboxamida; N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(1-metoxipropan-2-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metoxi-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((1R,3S)-3-fluorocilobutilamino)quinazolin- 7-carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metoxi-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((1R,3S)-3- fluorociclobutilamino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-[(4-metoxi-2-piridil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-[[(3S,4S)-3-fluorotetrahidropiran-4-il]amino]quinazolin- 7-carboxamida; N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4- ilamino)quinazolin-7-carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolin-7-carboxamida; N-[(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; N-[(S)-(3-cloro-4-ciano-fenil)-(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; N-[(S)-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; N-[(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(3-fluoropirrolidin-3-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolin-7-carboxamida; N-[[4-(difluorometoxi)fenil]-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; N-((R)-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)((S)-piperidin-3-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; N-((S)-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)((R)-morfolin-2-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(3-metilimidazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-oxazol-5-il-metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(3-metiltriazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilimidazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1H-imidazol-2-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilimidazol-2-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolin-7- carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(3-metilimidazol-4-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolin-7- carboxamida; y, 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilimidazol-2-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolin-7- carboxamida; o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo. 15. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14 y al menos un vehículo, un excipiente o un diluyente farmacéuticamente aceptables. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento o la mejora de la gravedad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente.