Protocolo para controlar la inhibición plaquetaria.

Un método que comprende:

una primera muestra de sangre con un activador de fibrina que comprende al menos uno del grupo de reptilasa y Factor XIIIa,

y ensayar la primera muestra de sangre para determinar una característica de la primera muestra de sangre en ausencia sustancial de activación plaquetaria, en el que la primera característica de la muestra de sangre representa una contribución de la fibrina a la homeostasis;

una segunda muestra de sangre con un activador del sitio de ADP o un activador del sitio de tromboxano A2, y ensayar la segunda muestra de sangre para determinar una característica de la segunda muestra de sangre en presencia de una terapia antiplaquetaria, en el que la segunda característica de la muestra de sangre representa una contribución a la homeostasis de las plaquetas activadas en presencia de terapia antiplaquetaria;

una tercera muestra de sangre para neutralizar la terapia anticoagulante y para determinar una característica de la tercera muestra de sangre en presencia de activación plaquetaria sustancialmente desinhibida, en el que la característica de la tercera muestra de sangre representa una contribución a la hemostasia de la activación plaquetaria sustancialmente completa;

y determinar un parámetro indicador de la eficacia de la terapia antiplaquetaria basándose en la primera, la segunda y la tercera característica de la muestra de sangre.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/006367.

Solicitante: CORA HEALTHCARE, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 6225 W. HOWARD STREET NILES, IL 60714 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: COHEN,ELI, NAVICKAS,IRENE A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • G01N11/16 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 11/00 Investigación de las propiedades de flujo de materiales, p. ej. viscosidad o plasticidad; Análisis de materiales mediante la determinación de las propiedades de flujo. › midiendo el efecto de amortiguación sobre un cuerpo oscilante.
  • G01N33/86 G01N […] › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que interviene el tiempo de coagulación de la sangre.

PDF original: ES-2544718_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Protocolo para controlar la inhibición plaquetaria Campo de la invención La presente invención se refiere a un protocolo para controlar la eficacia de agentes antiplaquetarios.

Antecedentes de la invención La sangre es el tejido circulatorio de un organismo que transporta oxígeno y materiales nutritivos a los tejidos y retira el dióxido de carbono y diversos productos metabólicos para su excreción. La sangre completa consiste en un fluido de color amarillo claro o amarillo grisáceo, el plasma, en el que se suspenden glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.

Una medición precisa de la hemostasia, es decir, la capacidad de la sangre de un paciente para coagularse y disolverse, de una manera sincronizada y eficaz es crucial para determinados procedimientos quirúrgicos y médicos. La detección acelerada (rápida) y precisa de anomalías en la hemostasia también es particularmente importante al respecto de administrar a los pacientes que padecen trastornos de la hemostasia un tratamiento adecuado y a los que puede ser necesario administrar anticoagulantes, agentes antifibrinolíticos, agentes trombolíticos, agentes antiplaquetarios o componentes de la sangre en una cantidad que debe determinarse claramente después de tener en cuenta los componentes, células o "factores" anormales de la sangre del paciente que pueden estar contribuyendo al trastorno de la hemostasia.

La hemostasia es un proceso dinámico extremadamente complejo que implica muchos factores intervinientes, que incluyen la coagulación y proteínas fibrinolíticas, activadores, inhibidores y elementos celulares, tales como el citoesqueleto de las plaquetas, los gránulos citoplasmáticos de las plaquetas y las superficies celulares de las plaquetas. Como resultado, durante la activación, ningún factor permanece estático o funciona de manera aislada. Por lo tanto, para que sea completa, es necesario medir de manera continua todas las fases de la hemostasia del paciente como un producto neto de componentes de sangre completa de un modo no aislado, o estático. Para dar un ejemplo de las consecuencias de la medida de una parte aislada de la hemostasia, asúmase que un paciente desarrolla fibrinólisis, que está causada por la activación de plasminógeno en plasmina, una enzima que deshace el coágulo. En este escenario, un subproducto de este proceso de producto de degradación de fibrinógeno (FDP) , se comporta como un anticoagulante. Si solo se ensaya la anticoagulación en el paciente y se trata de manera consecuente, este paciente puede seguir en riesgo debido a no estar en tratamiento con agentes antifibrinolíticos.

El resultado final del proceso de hemostasia es una red tridimensional de fibras de fibrina (o fibrinógeno) polimerizadas que junto con la unión al receptor de glucoproteína IIb/IIIa de plaquetas (GPIIb/IIIa) forma el coágulo final (FIG. 1) . Una propiedad única de esta estructura de red es que se comporta como un sólido rígido elástico, capaz de resistir estrés de cizalla deformante de la sangre circulante. La fuerza del coágulo final para resistir estrés de cizalla deformante se determina mediante la estructura y densidad de la red de fibra de fibrina y mediante las fuerzas ejercidas por las plaquetas intervinientes.

Se ha demostrado que las plaquetas afectan a la fuerza mecánica de la fibrina de al menos dos maneras. En primer lugar, actuando como puntos de ramificación de nodos, potencian de manera significativa la rigidez de la estructura de fibrina. En segundo lugar, ejerciendo una fuerza "de tracción" sobre las fibras mediante la capacidad de contracción de la actomiosina de las plaquetas, una proteína muscular que es parte de un aparato de capacidad de contracción mediado por el citoesqueleto. La fuerza de esta capacidad de contracción potencia además la fuerza de la estructura de fibrina. El receptor de plaquetas GPIIb/IIIa parece ser crucial para anclar fibras polimerizantes al aparato contráctil subyacente del citoesqueleto en las plaquetas activadas, mediando de este modo la transferencia de la fuerza mecánica.

Por lo tanto, el coágulo que se desarrolla y adhiere al sistema vascular dañado como resultado de la hemostasia activada y resiste el estrés de cizalla de la sangre circulante es, en esencia, un dispositivo mecánico, formado para proporcionar un "tapón temporal" que resiste la fuerza de cizalla de la sangre circulante durante la recuperación vascular. La cinética, fuerza, y estabilizada del coágulo, que es su propiedad física para resistir la fuerza de cizalla deformante de la sangre circulante, determina su capacidad para efectuar el trabajo de la hemostasia, que es detener la hemorragia sin permitir una trombosis inadecuada. Esto es exactamente para lo que el sistema Thrombelastograph® (TEG®) , descrito más adelante, se diseñó para que midiese, que es el tiempo que tarda la formación inicial de fibrina, el tiempo que tarda el coágulo en alcanzar su máxima fuerza, la fuerza máxima real, y la estabilidad del coágulo.

Se han conocido dispositivos analizadores de la hemostasia desde que el Profesor Helmut Harterd desarrolló dicho dispositivo en Alemania en la década de 1940. Se describe un tipo de analizador de la hemostasia en la Patente de cesión común de Estados Unidos Nº 5.223.227. El documento WO0196879 describe métodos de determinación de terapia antiplaquetaria usando dos muestras de sangre. Este instrumento, el analizador de hemostasia TEG®,

controla las propiedades elásticas de la sangre ya que se induce la coagulación en un ambiente de baja cizalla similar al flujo sanguíneo venoso lento. Los patrones de cambios en la elasticidad de cizalla del coágulo en desarrollo permiten la determinación de la cinética de la formación de coágulos, así como de la fuerza y estabilidad del coágulo formado; en pocas palabras, las propiedades mecánicas del coágulo en desarrollo. Tal como se ha descrito anteriormente, la cinética, la fuerza y la estabilidad del coágulo proporciona información acerca de la capacidad del coágulo para realizar "trabajo mecánico", es decir, resistir el estrés de cizalla deformante de la sangre en circulación; en esencia, el coágulo es la máquina elemental de la hemostasia, y el analizador TEG® mide la capacidad del coágulo para efectuar trabajo mecánico a lo largo de su desarrollo estructural. El sistema TEG® mide de manera continua todas las fases de la hemostasia del paciente como un producto neto de componentes de la sangre completa de una manera no aislada, o estática a partir del momento de inicio de la prueba hasta la formación inicial de fibrina, mediante la velocidad de fortalecimiento del coágulo y en último lugar la fuerza del coágulo mediante la unión de fibrina-plaquetas mediante los receptores de GPIIb/IIIa de las plaquetas y la lisis del coágulo.

Las plaquetas juegan un papel crucial mediando complicaciones isquémicas en pacientes protrombóticos (trombófilos) . El uso de agentes inhibidores de GPIIb/IIIa en pacientes trombófilos o como adjunto a la angioplastia coronaria percutánea (PTCA) se está convirtiendo rápidamente en el estándar de cuidado. La inhibición del receptor de GPIIb/IIIa es una forma extremadamente potente de terapia antiplaquetaria que puede dar como resultado una reducción del riesgo de muerte y de infarto de miocardio, pero también puede dar como resultado un grave riesgo de hemorragia. El motivo para el potencial de sangrado o la no obtención de un nivel terapéutico adecuado de inhibición plaquetaria es el algoritmo de tratamiento de bloqueante plaquetario ajustado mediante el peso que se usa a pesar del hecho de que hay una variabilidad de persona a persona considerable. Este problema se debe en parte a las diferencias en los recuentos plaquetarios y a la variabilidad en el número de receptores de GPIIb/IIIa por plaqueta y sus funciones de unión a ligando.

Desde la introducción clínica del fragmento de anticuerpo Fab quimérico murino/humano c7E3 (abciximab, ReoPro®) , también se han aprobado varias formas sintéticas de antagonistas de GPIIb/IIIa tales como Aggrastat® (tirofiban) e Integrilin® (eptifibatida) , dando como resultado un aumento en el uso de terapia inhibidora de GPIIb/IIIa en procedimientos interventivos de cardiología.

Antes de la introducción del método y el aparato descrito en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 09/591.371 anteriormente mencionada, no había una prueba rápida, fiable y cuantitativa para controlar el bloqueo terapéutico de plaquetas en el punto de atención. Aunque se ha usado la prueba de agregación turbidimétrica para medir el grado de bloqueo del receptor de GPIIb/IIIa en estudios clínicos pequeños y en estudios de búsqueda de dosis, no ha sido factible su uso clínico rutinario para... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método que comprende:

una primera muestra de sangre con un activador de fibrina que comprende al menos uno del grupo de reptilasa y Factor XIIIa, y ensayar la primera muestra de sangre para determinar una característica de la primera muestra de sangre en ausencia sustancial de activación plaquetaria, en el que la primera característica de la muestra de sangre representa una contribución de la fibrina a la homeostasis; una segunda muestra de sangre con un activador del sitio de ADP o un activador del sitio de tromboxano A2, y ensayar la segunda muestra de sangre para determinar una característica de la segunda muestra de sangre en presencia de una terapia antiplaquetaria, en el que la segunda característica de la muestra de sangre representa una contribución a la homeostasis de las plaquetas activadas en presencia de terapia antiplaquetaria; una tercera muestra de sangre para neutralizar la terapia anticoagulante y para determinar una característica de la tercera muestra de sangre en presencia de activación plaquetaria sustancialmente desinhibida, en el que la característica de la tercera muestra de sangre representa una contribución a la hemostasia de la activación plaquetaria sustancialmente completa; y determinar un parámetro indicador de la eficacia de la terapia antiplaquetaria basándose en la primera, la segunda y la tercera característica de la muestra de sangre.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el parámetro comprende un porcentaje de activación plaquetaria.

3. El método de la reivindicación 1, en el que el activador de ADP comprende un agonista de ADP.

4. El método de la reivindicación 1, en el que el activador del sitio de tromboxano A2 comprende ácido araquidónico. 25

5. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa de preparar la tercera muestra de sangre para neutralizar la terapia anticoagulante comprende administrar al menos uno de caolín y heparinasa.

6. El método de la reivindicación 1, que comprende ensayar de manera sustancialmente simultánea la primera, la 30 segunda y la tercera muestra de sangre.

7. El método de la reivindicación 1, que comprende proporcionar un primero, un segundo y un tercer analizador de la hemostasia, y ensayar simultáneamente la primera, la segunda y la tercera muestra de sangre.

8. El método de la reivindicación 7, en el que el primero, el segundo y el tercer analizador de la hemostasia comprende una primera, una segunda y una tercera celda de ensayo de un solo analizador de la hemostasia.


 

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