Proteínas H5, moléculas de ácido nucleico y vectores que las codifican, y su uso medicinal.

Proteína hemaglutinina H5 del virus de la gripe, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:

1,en donde la Serina en la posiicón 223 de SEQ ID NO:1 está sustituida con una Asparagina y está insertada unasegunda Lisina en la posición del aminoácido 328.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/082699.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM VETMEDICA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2621 NORTH BELT HIGHWAY ST. JOSEPH MO 64506-2002 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DAEMMGEN,Juergen, VAUGHN,ERIC M, GONZALEZ-HEMANDEZ,PAULINO CARLOS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/145 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Orthomyxoviridae, p. ej. virus de la influenza.
  • C07K14/11 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Orthomyxoviridae, p. ej. virus de la influenza.

PDF original: ES-2391123_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Proteínas H5, moléculas de ácido nucleico y vectores que las codifican, y su uso medicinal

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de la medicina, preferiblemente al campo de las enfermedades infecciosas. En particular, la presente invención se refiere a proteínas de la gripe, moléculas de ácido nucleico y vectores que codifican estas proteínas y vacunas. Más particularmente, la presente invención se refiere a cualquiera de dichas proteínas, moléculas de ácido nucleico, vectores o vacunas para uso en el tratamiento y la prevención de infecciones de gripe, además para la prevención de la transmisión intra- o inter-especies del virus de la gripe.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La infección de gripe sigue siendo una infección importante en animales y seres humanos. La gripe está causada por virus que sufren continuos cambios/modificaciones antigénicos y que poseen una reserva animal. Por lo tanto, en el futuro pueden producirse nuevas epidemias y pandemias, y la erradicación de la enfermedad será difícil de conseguir. Los virus de la gripe son bien conocidos en la técnica y se describen con más detalle por ejemplo en P. Palese, Nature Medicine, vol. 10, Nº 12, págs. S82 a S86 de Diciembre de 2004, con referencias adicionales. En resumen, el genoma del virus de la gripe A consta de ocho segmentos de cadena sencilla y las partículas virales tienen dos glicoproteínas principales en su superficie: la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N) . Con al menos 16 subtipos de hemaglutinina diferentes (H1 a H16) y 9 subtipos de neuraminidasa diferentes (N1 a N9) hay una variación antigénica considerable entre los virus de la gripe.

Se ha demostrado que el virus de gripe del tipo del virus de la gripe aviar H5N1 infecta a aves de corral, cerdos y seres humanos. Los virus también se pueden transmitir directamente de las especies avícolas a los seres humanos (Claas et al., Lancet 1998, 351: 472; Suarez et al., J. Virol. 1998, 72: 6678; Subbarao et al., Science 1998, 279: 393; Shortridge, Vaccine 1999, 17 (Supl. 1) : S26-S29) . La mortalidad en los casos clínicos humanos conocidos alcanza aproximadamente el 50%.

Durante el último siglo, los cerdos han sido un importante vector para las pandemias de gripe. Los cerdos, camellos y focas, preferiblemente los cerdos, pueden servir como una "cámara de mezcla" para los virus de la gripe aviar y, por lo tanto, representan un factor de riesgo potencial para superar las barreras entre especies desde las aves de corral, reserva natural de los virus de gripe, a los mamíferos. Esto ocurre normalmente por las infecciones dobles de los animales susceptibles, por ejemplo cerdos, tanto con un virus de mamífero establecido (porcino) como con un virus de la gripe aviar. Esta doble infección puede crear nuevos virus recombinantes que pueden ser la causa de pandemias humanas o porcinas. La evidencia reciente, sin embargo, indicaría que una recombinación de cepas de H5 aviar común con virus de gripe de mamíferos no produce recombinantes muy virulentos. Por otra parte, el virus de la gripe aviar puede infectar cerdos y, mediante mutaciones espontáneas, puede adaptarse a los cerdos. La barrera crítica se superará tan pronto como el virus pueda producir infecciones horizontales en una población de cerdos (u otro mamífero) .

Además, un parte importante de los cerdos del sudeste asiático han sido infectados con cepas de virus de la gripe aviar (H5) originados en explotaciones de aves de corral vecinas. Como estas infecciones han sido hasta ahora subclínicas sólo pueden ser diagnosticadas mediante métodos de laboratorio y, por lo tanto, frecuentemente no se tienen en cuenta. Hay un riesgo elevado de que estos cerdos infectados subclínicamente sirvan como oportunidad para que el virus se adapte al sistema de los mamíferos, se extienda en la población porcina e infecte también a los seres humanos.

Las vacunas de la gripe común incluyen vacuna de subunidades (Babai et al., Vaccine 1999, 17 (9–10) : 1223-1238; Crawford et al., Vaccine 1999, 17 (18) : 2265-2274; Johansson et al., Vaccine 1999, 17 (15–16) : 2073-2080) , vacuna atenuada (Horimoto et al., Vaccine 2004, 22 (17–18) : 2244-2247) , vacuna de DNA (Watabe et al., Vaccine 2001, 19 (31) : 4434-4444) y vacuna de gripe desactivada (Cao et al., Vaccine 1992, 10 (4) : 238-242) , siendo esta última la usada más ampliamente a escala comercial (Lipatov et al., J Virol 2004, 78 (17) : 8951-8959) .

Las vacunas de subunidades, hemaglutinina y neuraminidasa recombinantes (Babai et al., Vaccine 1999, 17 (9– 10) :1223-1238; Crawford et al., Vaccine 1999, 17 (18) : 2265-2274; Johansson et al., Vaccine 1999, 17 (15–16) : 2073-2080) pueden ser una alternativa atractiva a la vacuna desactivada, aunque no hay ninguna usada actualmente como vacuna comercial. La preparación de tales vacunas es obviamente más segura que la de la vacuna desactivada. Además, las vacunas de subunidades no producen respuestas de anticuerpos en las proteínas víricas de la gripe y, por lo tanto, permiten distinguir entre los animales vacunados y los infectados. (Crawford et al., Vaccine 1999, 17 (18) : 2265-2274) .

La proteína hemaglutinina es la glicoproteína de fusión de la membrana y de unión al receptor del virus de la gripe y la diana para los anticuerpos neutralizadores de la infectividad. La proteína hemaglutinina (HA) completa del H5N1 está compuesta por 568 aminoácidos, con un peso molecular de 56 kDa. La molécula de HA consta de las subunidades HA1 y HA2, mediando la subunidad HA1 el contacto inicial con la membrana celular y siendo la HA2

responsable de la fusión de la membrana (Chizmadzhev, Bioelectrochemistr y 2004, 63 (1–2) :129-136) .

Los sistemas baculovirus/células de insecto se han usado para expresar los genes de la hemaglutinina aislados de los subtipos de gripe aviar (Babai et al., Vaccine 1999, 17 (9–10) : 1223-1238; Crawford et al., Vaccine 1999, 17 (18) : 2265-2274; Johansson et al., Vaccine 1999, 17 (15–16) : 2073-2080) ; Nwe et al., BMC Mircobiology 2006, 6 (16) :

10 DOI: 10.1186/1471-2180-6-16) . Sin embargo, estas proteínas recombinantes parecen no ser protectoras en ningún caso, o solo menos eficaces al menos para algunas especies (Treanor et al., Vaccine 2001, 19: 1732-1737) .

El documento de patente chino CN 1 748 795 describe una vacuna contra la gripe aviar que comprende una proteína H5 del virus de la gripe, en donde la secuencia de aminoácidos tiene dos residuos lisina en las posiciones 328 y 329

correspondientes.

Por lo tanto, es necesario aumentar la disponibilidad de vacunas mejoradas y de nuevas propuestas de vacunación para proporcionar mejores enfoques para controlar las infecciones de gripe y tener un impacto positivo sobre la carga de la enfermedad.

20 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Antes de los modos de realización de la presente invención, se debe observar que como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la", incluyen la referencia en 25 plural, a no ser que en el contexto se indique claramente de otro modo. Así, por ejemplo, la referencia a "una preparación" incluye varias de estas preparaciones; la referencia al "vehículo" es una referencia a uno o más vehículos y sus equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente. A no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos empleados en esta memoria tienen los mismos significados que los que entiende generalmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Todos los intervalos 30 y valores dados pueden variar entre 1 y 5%, a no ser que se indique de otro modo o que se conozca de otro modo por el experto en la técnica, por lo tanto el término "aproximadamente" se ha omitido de la memoria descriptiva. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento puede usarse en la práctica o ensayos de la presente invención, los métodos, mecanismos y materiales preferidos se describen a continuación. Todas las publicaciones mencionadas en la presente memoria se incorporan en la misma como

referencia con el fin de describir y exponer las sustancias, excipientes, vehículos y metodologías tal y como se mencionan en las publicaciones que se pueden utilizar en relación con la invención. Nada en la presente memoria debe ser interpretado como una admisión de que la invención... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Proteína hemaglutinina H5 del virus de la gripe, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1, en donde la Serina en la posiicón 223 de SEQ ID NO:1 está sustituida con una Asparagina y está insertada una segunda Lisina en la posición del aminoácido 328.

2. La proteína hemaglutinina H5 según la reivindicación 1, en la que dicha proteína hemaglutinina H5 tiene la secuencia de SEQ ID NO: 4.

3. Una molécula de ácido nucleico, en donde dicha molécula de ácido nucleico codifica la proteína hemaglutinina H5 según la reivindicación 1 ó 2. 1.

4. Una vacuna que comprende:

a. la proteína hemaglutinina H5 según la reivindicación 1 ó 2, o la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 3, y

b. un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

2.

5. La vacuna según la reivindicación 4, en la que la vacuna comprende como un antígeno adicional la proteína hemaglutinina H3, H7 o H9 del virus de la gripe.

6. Un método para producir la proteína hemaglutinina H5 según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho método 25 comprende las etapas de:

a. aislar o amplificar el ácido nucleico que codifica dicha proteína hemaglutinina H5;

b. clonar la hemaglutinina H5 que codifica el ácido nucleico en un vector de expresión;

c. expresar la proteína hemaglutinina H5.

7. El método según la reivindicación 6, en el que el vector de expresión es un baculovirus recombinante.

8. Un método para producir la vacuna que comprende una proteína hemaglutinina H5 según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho método comprende las etapas de:

a. obtener una proteína hemaglutinina H5 según la reivindicación 1 ó 2;

b. mezclar la proteína hemaglutinina H5 de la etapa a) con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Un método para producir la vacuna que comprende un ácido nucleico de hemaglutinina H5 según la reivindicación 3, en el que dicho método comprende las etapas de: 40 a. obtener la molécula de ácido nucleico de hemaglutinina H5 según la reivindicación 3;

b. mezclar la molécula de ácido nucleico de hemaglutinina H5 de la etapa a) con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La proteína hemaglutinina H5 según la reivindicación 1 ó 2, para uso como una medicina.

4.

11. La proteína hemaglutinina H5 según la reivindicación 1 ó 2 o la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 3 para uso para la profilaxis o el tratamiento de infecciones causadas por la gripe viral.

12. Un kit en partes, que comprende: 50 a. la proteína hemaglutinina H5 según la reivindicación 1 ó 2, la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 3 o la vacuna según la reivindicación 4 ó 5; y

b. un prospecto del envase que indica el uso de dicha proteína hemaglutinina H5, molécula de ácido nucleico, vector o vacuna de a) para el tratamiento o la profilaxis de infecciones causadas por un virus de la gripe.


 

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