Pronóstico de cánceres de colon.

Un procedimiento para estimar el pronóstico en un paciente con carcinoma de colon,

en el que se usa el nivel de expresión de RFP (RET finger protein) en una célula cancerosa aislada de un paciente con cáncer como indicador y en el que además, un nivel de expresión de RFP alto indica un pronóstico desfavorable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/004162.

Solicitante: National University Corporation Nagoya University.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1 Furo-cho Chikusa-ku Nagoya-shi Aichi 464-8601 JAPON.

Inventor/es: TAKAHASHI,MASAHIDE, KATO,TAKUYA, KIKKAWA,FUMITAKA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7105 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos ribonucleicos naturales, es decir conteniendo unicamente ribosas unidas a la adenina, la guanina, la citosina, o el uracilo y teniendo enlaces 3'-5' fosfodiester.
  • A61K31/711 A61K 31/00 […] › Acidos desoxirribonucleicos naturales, es decir conteniendo unicamente 2'-desoxirribosas unidas a la adenina, la guanina, la citosina o la timina y teniendo enlaces 3'-5' fosfodiester.
  • A61K31/713 A61K 31/00 […] › Acidos nucleicos u oligonucleótidos con estructura en doble hélice.
  • A61K38/43 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Enzimas; Proenzimas; Sus derivados.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • A61P35/02 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la leucemia.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • C12N15/09 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • G01N33/48 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Material biológico, p. ej. sangre, orina (G01N 33/02, G01N 33/26, G01N 33/44, G01N 33/46 tienen prioridad ); Hemocitómetros (cómputo de glóbulos repartidos sobre una superficie por barrido óptico de la superficie G06M 11/02).
  • G01N33/53 G01N 33/00 […] › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.

PDF original: ES-2432537_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

º

Pronostico de canceres de colon.

CAMPO TECNICO

La presente invencion se refiere a un procedimiento para estimar el pronostico de pacientes con cancer y el uso del mismo.

ANTECEDENTES DE LA TECNICA

Las histona desacetilasas (HDAC) participan en la carcinogenesis regulando la proliferacion, diferenciacion y supervivencia celular (bibliografia no patente 1 y 2) . Los inhibidores de las HDAC (HDACi) han mostrado un profundo efecto sinergico en el tratamiento del cancer cuando se combinan con otros farmacos antineoplasicos (bibliografia no patente 2 y 3) . No obstante, los mecanismos moleculares por los que se induce este sinergismo tras la adicion de un HDACi no se conocen por completo.

Estudios sistematicos in vitro han revelado que los HDACi pueden inducir la parada del crecimiento celular, la diferenciacion terminal y/o la inhibicion de la angiogenesis en celulas transformadas sin que se vean afectadas las celulas normales (bibliografia no patente 2, 3 y 5) . Atendiendo a estos resultados in vitro, actualmente se estan probado varios HDACi en ensayos clinicos y uno de estos inhibidores, el acido hidroxamico suberoilanilida (SAHA) ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del linfoma cutaneo de celulas T (bibliografia no patente 4 y 5) . Los HDACi tambien han mostrado efectos sinergicos o aditivos con una amplia variedad de reactivos antineoplasicos (bibliografia no patente 2 y 4) . Asimismo, se sabe que la citotoxicidad de los farmacos quimioterapeuticos, como cisplatino, etoposido, 5-FU y doxorrubicina, se consigue en parte generando especies de oxigeno reactivas (ROS, por sus siglas en ingles) (bibliografia no patente 6 a 9) . En consonancia con estos resultados, la alteracion de antioxidantes y su expresion genica relacionada modulan la resistencia a los farmacos quimioterapeuticos, probablemente a traves de su capacidad de eliminacion de ROS (bibliografia no patente 10 a 13) . Este hecho respalda que la induccion de ROS por los farmacos quimioterapeuticos es importante para la citotoxicidad.

[Lista de citas]

[Bibliografia no patentes]

[Bibliografia no patente 1] Yang, XJ. y Seto, E. The Rpd3/Hdal family of lysine deacetylases: from bacteria and yeast to mice and men. Nat Rev Mol Cell Biol. 9 (3) :206-18 (2008)

[Bibliografia no patente 2] Bolder, JE., Peart, MJ. y Johnstone, RW. Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 5 (9) :769-84 (2006) .

[Bibliografia no patente 3] Minucci, S. y Pelicci, PG. Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer. Nature Reviews Cancer. 6 (1) :38-51 (2006) .

[Bibliografia no patente 4] Xu, WS., Parmigiani, RB. y Marks, PA. Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action. Oncogene. 26 (37) :5541-52 (2007) .

[Bibliografia no patente 5] Marks, PA. y Breslow, R. Dimethyl sulfoxide to vorinostat: development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug. Nature Biotechnology. 25 (1) :84-90 (2007) .

[Bibliografia no patente 6] Miyajima, A. y col. Role of reactive oxygen species in cis-dichlorodiammineplatinuminduced cytotoxicity on bladder cancer cells. Br J Cancer. 76 (2) :206-10 (1997) .

[Bibliografia no patente 7] Kurosu, T., Fukuda, T., Miki, T. y Miura, O. BCL6 overexpression prevents increase in reactive oxygen species and inhibits apoptosis induced by chemotherapeutic reagents in B-cell lymphoma cells. Oncogene. 22 (29) :4459-68 (2003) .

[Bibliografia no patente 8] Hwang, IT. y col. Drug resistance to 5-FU linked to reactive oxygen species modulator 1. Biochem Biophys Res Commun. 359 (2) :304-10 (2007) .

[Bibliografia no de patentes 9] Ravid, A. y col. 1, 25-Dihydroxyvitamin D3 enhances the susceptibility of breast cancer cells to doxorubicin-induced oxidative damage. Cancer Res. 59 (4) :862-7 (1999) .

[Bibliografia no patente 10] Godwin, AK. y col. High resistance to cisplatin in human ovarian cancer cell lines is associated with marked increase of glutathione synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 89 (7) :3070-4 (1992) .

[Bibliografia no patente 11] Yokomizo, A. y col. Cellular levels of thioredoxin associated with drug sensitivity to cisplatin, mitomycin C, doxorubicin and etoposide. Cancer Res. 55 (19) :4293-6 (1995) .

[Bibliografia no patente 12] Sasada, T. y col. Redox control of resistance to cis-diamminedichloroplatinum (II) (CDDP) : protective effect of human thioredoxin against CDDP-induced cytotoxicity. J Clin Invest. 97 (10) :2268-76 (1996) .

[Bibliografia no patente 13] Powis, G. y Kirkpatrick, DL. Thioredoxin signaling as a target for cancer therapy. Curr Opin Pharmacol. 7 (4) :392-7 (2007) .

[Bibliografia no patente 14] Halkidou K, Gaughan L, Cook S, Leung HY, Neal DE, Robson CN. (2004) . Upregulation and nuclear recruitment of HDAC1 in hormone refractor y prostate cancer. Prostate 59: 177-189

[Bibliografia no patente 15] Glozak MA, Seto E. (2007) . Histone deacetylases and cancer. Oncogene 26: 5420-5432

[Bibliografia no patente 16] Takahashi M, Inaguma Y, Hiai H, Hirose F. (1988) . Developmentally regulated expression of a human quot;fingerquot;-containing gene encoded by the 5' half of the ret transforming gene. Mol Cell Biol. 4:1853-6

[Bibliografia no patente 17] Tezel, G. y col. M. (1999) . Different nuclear/cytoplasmic distributions of RET finger protein in different cell types. Pathol. Int. 49: 881-886

[Bibliografia no patente 18] Takahashi, M. y Cooper, G. M.: ret transforming gene encodes a fusion protein homologous to tyrosine kinases. Mol. Cell. Biol. 7, 1378-1385 (1987)

[Bibliografia no patente 19] Shimono, Y, Murakami, H., Hasegawa, Y. y Takahashi, M.: RFP is a transcriptional repressor and interacts with enhancer of polycomb that has dual transcriptional functions. J. Biol Chem. 275: 3941139419. (2000)

[Bibliografia no patente 20] Shimono, Y., Murakami, H., Kawai, K., Wade, P.A., Shimokata, K. y Takahashi, M.: Mi-2 associates with BRG1 and RET finger protein at the distinct regions with transcriptional activating and repressing abilities. J. Biol. Chem. 278: 51638-51645 (2003)

[Bibliografia no patente 21] Shimono, K., Shimono, Y., Shimokata, K., Ishiguro, N., y Takahashi, M.: Microspherule protein 1, Mi-2º, and RET finger protein associate in the nucleolus and up-regulate ribosomal gene transcription. J. Biol. Chem. 280: 39436-39447 (2005)

[Descripcion de la invencion]

[Problema tecnico]

A menudo se usan diversos farmacos antineoplasicos en combinacion para el tratamiento del cancer. Aunque el uso combinado de farmacos antineoplasicos se lleva a cabo con la intencion de mejorar el efecto terapeutico, en ocasiones puede conllevar efectos adversos graves. Esto es debido a que muchos de los farmacos antineoplasicos usados actualmente van dirigidos a celulas que proliferan rapidamente y, por tanto, ejercen su toxicidad sobre celulas normales distintas de las celulas cancerosas.

Considerando los antecedentes mencionados mas arriba, un objeto es proporcionar medios para potenciar la accion de un farmaco antineoplasico o proporcionar un biomarcador util para conocer el pronostico de pacientes con cancer y el uso de los mismos, asi como contribuir a mejorar el resultado clinico del tratamiento del cancer.

[Solucion al problema]

Hasta la fecha, se ha mostrado que los HDACi alteran la expresion de la tiorredoxina y de TBP-2 regulando el estado de oxidacion de las celulas. Desde el punto de vista de este hecho, los presentes inventores han generado la hipotesis de que el HDACi regula el mecanismo antioxidante en las celulas, lo que hace a las celulas cancerosas sensibles a un farmaco antineoplasico. Para verificar la hipotesis, los presentes inventores se han centrado y estudiado exhaustivamente HDAC1 y RFP (RET finger protein) . Las caracteristicas de HDAC1 son: 1) tiene una alta expresion en tumores humanos y 2) regula la proliferacion, diferenciacion y supervivencia de las celulas (Halkidou K, Gaughan L, Cook S, Leung HY, Neal DE, Robson CN. (2004) . Upregulation and nuclear recruitment of HDAC1 in hormone refractor y prostate cancer. Prostate 59: 177-189 (documento no patente 14) ; Glozak MA, Seto E. (2007) . Histone deacetylases and cancer. Oncogene 26: 5420-5432 (documento no patente 15) ) . En la solicitud de patente de EE. UU. n.D 2004/146921 A1 se describe RFP como uno de los genes encontrado en experimentos con micromatrices como posible biomarcador del cancer de colon. Es concebible usar los ensayos de diagnostico tambien como ensayos de pronostico, aunque, en relacion general con los datos completos generados en el ensayo de micromatrices, con los ejemplos dirigidos solo al aspecto diagnostico y sin consideracion especifica hacia RFP,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para estimar el pronostico en un paciente con carcinoma de colon, en el que se usa el nivel de expresion de RFP (RET finger protein) en una celula cancerosa aislada de un paciente con cancer como indicador y en el que ademas, un nivel de expresion de RFP alto indica un pronostico desfavorable.

2. Uso de un anticuerpo anti-RFP en el procedimiento de la reivindicacion 1.


 

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