Profármacos de buprenorfina administrables por vía transdérmica y composiciones resistentes al consumo excesivo de los mismos.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

y

sales de los anteriores

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/079336.

Solicitante: Zynerba Pharmaceuticals, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 80 W. Lancaster Avenue Suite 300 Devon, PA 19333 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: STINCHCOMB,AUDRA LYNN, GOLINSKI,MIROSLAW JERZY, HOWARD,JEFFERY LYNN, HAMMELL,DAND CARMEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P23/00 (Anestésicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/439 (formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D489/02 (con átomos de oxígeno unidos en las posiciones 3 y 6, p. ej. morfina, morfinona)

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Fragmento de la descripción:

Profármacos de buprenorfina administrables por vía transdérmica y composiciones resistentes al consumo excesivo de los mismos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. N° de serie 60/826.603 presentada el 22 de septiembre de 2006.

Campo

En el presente documento, se describen agentes farmacéuticamente activos adecuados para la administración transdérmica a un mamífero, composiciones para la administración transdérmica de los agentes farmacéuticamente activos y procedimientos de uso de dichas composiciones para tratar y prevenir enfermedades y trastornos.

Antecedentes

El dolor es el síntoma sobre el que se informa con mayor frecuencia, y es un problema clínico común al que se enfrenta el profesional clínico. Millones de personas en Estados Unidos padecen dolor intenso que, de acuerdo con numerosos informes recientes, recibe crónicamente un tratamiento insuficiente e inadecuado.

Hace mucho tiempo que los opioides se reconocen como uno de los tratamientos más eficaces contra el dolor. Sin embargo, también tienen un alto potencial de consumo excesivo. De hecho, el consumo excesivo de opioides y narcóticos es el principal problema mundial relacionado con una tremenda lucha social y personal. Desde 1992, el coste económico previsto en Estados Unidos para el consumo de drogas y alcohol ha sido de 246 mil millones de dólares. La última Encuesta Nacional de Hogares sobre el Consumo de Drogas realizada por la Administración de Servicios de Consumo de Sustancias y Salud Mental de EE. UU. Informó, en julio de 2007, que casi uno de cada doce trabajadores a tiempo completo estadounidenses tiene problemas lo suficientemente graves con las drogas/el alcohol como para requerir tratamiento médico. La asistencia para la recuperación de drogadictos y alcohólicos con intervenciones farmacológicas ha demostrado ser útil.

Ciertos opioides, tales como la buprenorfina, el butorfanol, la dezocina, el meptazinol, la nalbufina y la pentazocina, tienen cualidades tanto agonistas como antagonistas. Por ejemplo, el principal efecto agonista/antagonista de la buprenorfina es a través de su unión a receptores p-opioides y K-opioides, actuando clínicamente como un agonista a dosis inferiores y como un antagonista a dosis superiores. La actividad agonista-antagonista doble de estos opioides les hace eficaces no solo en el tratamiento del dolor, sino también en la reducción de la gravedad de los síntomas de abstinencia experimentados cuando un exconsumidor comienza a eliminar el opioide y/o el alcohol. La buprenorfina está disponible actualmente como una forma de dosificación sublingual, tanto sola (Subutex®) como en combinación con la naloxona (Suboxone®) para el tratamiento del dolor y la dependencia de los opioides. Dado que se administran por vía sublingual, ambos tienen inconvenientes clínicamente relevantes. Por ejemplo, la necesidad de tomar múltiples dosis diarias, o incluso una sola dosis diaria, disminuye el cumplimiento del paciente. Además, la dosificación diaria y la diaria múltiple necesaria con las formas de dosificación sublinguales puede causar picos y valles más frecuentes y más extremos en la concentración en sangre-plasma de los medicamentos activos, aumentando así la posibilidad de que un paciente experimente tanto los efectos adversos asociados con las concentraciones superiores a la terapéutica como el alivio ineficaz asociado con las concentraciones inferiores a la terapéutica.

Además, los pacientes en abstinencia de narcóticos o alcohol y aquellos que padecen dolor crónico sin tratamiento o intratable normalmente experimentan falta de apetito, náuseas y/o vómitos frecuentes. Como tales, las terapias orales y sublinguales para estos pacientes suelen tolerarse mal o no proporcionar una dosis terapéutica eficaz.

Para estos pacientes, la administración transdérmica puede proporcionar una vía de administración favorable. La dosificación transdérmica proporciona al paciente un perfil de liberación sistémica deseable que puede minimizar o eliminar cualquier "colocón" (mareos y somnolencia) asociado con una absorción más rápida, y puede reducir los efectos secundarios asociados con la administración oral de un fármaco, tales como dolor abdominal, náuseas y vómitos. Además, la administración transdérmica evita el metabolismo de primer paso, lo que puede permitir que se alcancen concentraciones terapéuticas superiores. La administración transdérmica también evita la necesidad de inyecciones e implantes quirúrgicos en el paciente. La administración transdérmica también puede mejorar el cumplimiento del paciente mediante la reducción de la frecuencia de las dosis. Un parche transdérmico puede ofrecer la liberación sostenida de un fármaco durante un período prolongado de tiempo (por ejemplo, una semana), mientras que los geles transdérmicos también son una forma de dosificación aceptada para la aplicación diaria conveniente.

Debido al potencial inherente de consumo excesivo, es importante que cualquier composición farmacéutica que contenga un agonista opioide se haga lo más resistente o disuasoria posible a dicho consumo excesivo. Esto se aplica particularmente a los productos opioides de liberación prolongada, incluyendo las aplicaciones transdérmicas. Los consumidores ¡lícitos suelen intentarán eludir las propiedades de liberación prolongada de estas formas de

dosificación mediante la inyección o el mal uso del producto con el fin de lograr una liberación inmediata del agonista opioide.

Sin embargo, no todos los opioides pueden ser absorbidos a través de la piel. La buprenorfina, por ejemplo, se ha evaluado para la administración transdérmica, pero, en general, se ha encontrado que es demasiado hidrófoba para atravesar la piel a una velocidad terapéutica a través de un parche transdérmico de un tamaño razonable. No obstante, cuando las composiciones farmacéuticas transdérmicas pasan a través de la epidermis y la dermis de muchos mamíferos, tales como seres humanos y cobayas, quedan expuestas a las enzimas que son capaces de metabolizar los agentes farmacéuticos activos. Los procesos metabólicos que se producen en la piel de los mamíferos tales como los seres humanos se pueden utilizar para administrar cantidades farmacéuticamente eficaces de opioides a un mamífero que los necesite, mediante la metabolización de profármacos en compuestos farmacéuticos activos. Por lo tanto, sería deseable administrar profármacos de buprenorfina a través de la piel a una velocidad más alta que la buprenorfina y aprovechar, a la vez, la rápida hidrólisis del profármaco de buprenorfina en buprenorfina durante el transporte en y a través de la piel. Además, sería deseable combinar el profármaco de buprenorfina con un profármaco no absorblble por vía dérmica de un antagonista opioide, tal como naltrexona, con el fin de aumentar la disuasión al consumo excesivo de la composición.

El documento WO 2004/039317 desvela ásteres y carbonatos de buprenorfina administrables transdérmicamente para el tratamiento de la adicción de los opioides.

El documento EP 1422230 A describe un derivado de éster dlcarboxíllco de dibuprenorfina.

El documento WO 2007/110636 desvela derivados de éster dlcarboxíllco de buprenorfina.

Stlnchcomb y col. (Pharm. Res. 1996, 13(10): 1519-1523) describen un estudio de la capacidad de diferentes profármacos de 3-alquiléster de buprenorfina para penetrar a través de la piel humana.

Imoto y col. (Biol. Pharm. Bull. 1996,19(2):263-267) describen un estudio adicional relativo a la capacidad de penetración en la piel de los alquilésteres de buprenorfina.

Sumario

Algunas realizaciones... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

y

sales de los anteriores.

2. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) un profármaco de buprenorfina o una sal del mismo seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

y

(b) un excipiente farmacéutico.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende además un segundo compuesto seleccionado 5 del grupo que consiste en naltrexona, 6-p-naltrexol, nalmefeno, naloxona y profármacos de los anteriores.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende además un segundo compuesto que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R3 es seleccionado del grupo que consiste en: H; -COC(CH3)3; -COCH(CH3)2; -COCH2CH(CH3)2,

coch(ch2ch3)2; -con(ch2ch3)2; -con(ch(ch3)2)2; -COOCH(CH3)2;

-COCCHJjO-íQ

»

5 y -CO(CH2)2OCH3.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende además un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en: naltrexona; 3-O-pivalil-naltrexona; 3-O-isovaleril-naltrexona; 3-0-(2-etilbutiril)naltrexona; 3-O-lsobutlrll-naltrexona; 3-O-isopropiloxicarbonil-naltrexona; 3-O-ferc-butiloxicarbonil-naltrexona; A/,A/-dimetil-3-0- carbamato-naltrexona; A/,A/-dietil-3-0-carbamato-naltrexona; y A/,A/-diisopropil-3-0-carbamato-naltrexona.

10 6. Una composición farmacéutica que comprende un profármaco de buprenorfina o una sal del mismo seleccionado

del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

n-^7

**(Ver fórmula)**

,h^7

>./ \'-/ H

O U OCHt

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

,h'~X?

O ° OCH»

**(Ver fórmula)**

0

\

/

y

o

para su uso en el tratamiento de la dependencia de oploldes, alcoholismo y dolor en un mamífero, en el que la composición está destinada a su aplicación en la piel de un mamífero.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que un segundo compuesto que tiene la 5 fórmula:

en la que R3 es seleccionado del grupo que consiste en: H; -COC(CH3)3; -COCH(CH3)2; -COCH2CH(CH3)2;

-coch(ch2ch3)2; -con(ch2ch3)2; -con(ch(ch3)2)2; -cooch(ch3)2;

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en: naltrexona; 3-O-pivalil-naltrexona; 3-O-isovaleril-naltrexona; 3-0-(2-etilbutiril)naltrexona; 3-O-isobutiril-naltrexona; 3-O-isopropiloxicarbonil-naltrexona; 3-O-ferc-butiloxicarbonil-naltrexona; A/,A/-dimetil-3-0- 15 carbamato-naltrexona; N,A/-dietil-3-O-carbamato-naItrexona; y A/,A/-diisopropil-3-0-carbamato-naltrexona; también está destinado a su inclusión en la composición farmacéutica aplicada a la piel de un mamífero.

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

10 y -CO(CH2)2OCH3; también está destinado a su inclusión en la composición farmacéutica aplicada a la piel de un

mamífero.

9. Uso de un profármaco de buprenorfina o una sal del mismo seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

para la preparación de una composición farmacéutica con un excipiente farmacéuticamente aceptable para su aplicación en la piel de un mamífero.

5 10. Uso de una composición que comprende un profármaco de buprenorfina o una sal del mismo y un profármaco de

naltrexona, en el que el profármaco de buprenorfina es seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en el que el profármaco de naltrexona tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R3 es seleccionado del grupo que consiste en: H; -COC(CH3)3; -COCH(CH3)2;- COCH2CH(CH3)2; -coch(ch2CH3)2; -CON(CH2CH3)2; -con(ch(ch3)2)2; -cooch(ch3)2;

-cocch2)2o-(3.

y -CO(CH2)2OCH3;

5 para la preparación de una composición farmacéutica con un excipiente farmacéuticamente aceptable para su

aplicación en la piel de un mamífero.