Métodos de preparación de un compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH e intermedios.

Un método para prepara el compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

que comprende:

(a) bromar el compuesto**Fórmula**

para producir el compuesto**Fórmula**

y (b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto**Fórmula**

y (c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto**Fórmula**

y (d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto**Fórmula**

y (e) convertir el compuesto 5 en el compuesto**Fórmula**

y (f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir**Fórmula**

y (g) después clorar el compuesto 7 para producir**Fórmula**

y (h) a continuación añadir un resto triazolilo al compuesto 8 para producir**Fórmula**

y (i) convertir el compuesto 9 en la estructura**Fórmula**

y (j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/022851.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DOUBLEDAY, WENDEL, W., PAYACK, JOSEPH FRANCIS, FOX RICHARD J., CHEN,CHUNG-PIN,H, TRIPP,JONATHAN CLIVE, FANFAIR,DAYNE DUSTAN, SCHULTZ,MITCHELL J, MURUGESAN,SARAVANABABU, IVY,SABRINA E.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/675 (que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F9/6561 (que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F9/09 (Esteres de ácidos fosfóricos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/496 (Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F9/572 (Ciclos de cinco miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F9/6524 (que tienen al menos cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Métodos de preparación de un compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH e intermedios Campo de la invención La invención se refiere a métodos de fabricación de compuestos profármacos útiles contra el VIH y, en particular, a métodos de fabricación del profármaco 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]-piperazina, así como ciertos intermedios del mismo, usando estrategias de alquilación, amidación, cloración e instalación de fosfato nuevas. La invención también se refiere a los compuestos obtenidos por los procesos expuestos en el presente documento.

Antecedentes de la invención El compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH identificado como 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]-piperazina, y que tiene la fórmula estructural:

se ha expuesto y descrito en la Patente de EE.UU. Nº 7.745.625, que se incorpora en el presente documento en su totalidad. Este compuesto es el fármaco de fosfato del compuesto básico que tiene la fórmula estructural:

que se expone y se describe en la Patente de EE.UU. Nº 7.354.924, también incorporada en el presente documento en su totalidad. Tanto este compuesto como el profármaco identificado anteriormente han demostrado hasta ahora una excelente capacidad contra el VIH.

Durante los procedimientos de cambio de escala para la producción del compuesto profármaco fosfato, se utilizaron dos compuestos en el proceso de alquilación entre el ácido fosfónico, el P- (clorometil) -, el éster de bis (1, 1dimetiletilo) y la 1- (4-benzoilpiperazin-1-il) -2- (4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3il]etan-1, 2-diona. Sin embargo, estos compuestos han demostrado ser difíciles de procesar, o inestables y difíciles de adquirir en escala. Además, los rendimientos de la reacción de alquilación que usa estos compuestos habían disminuido conforme la reacción se cambió de escala.

Lo que se necesita ahora en la técnica son nuevos procesos para preparar el compuesto profármaco de VIH 1benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]piperazina, así como compuestos intermedios. Estos nuevos procesos deberían utilizar distintos procedimientos de

alquilación, amidación, cloración e instalación de fosfato. También se necesitan nuevos compuestos e intermedios que se generan como un resultado de los nuevos procesos.

Sumario de la invención En una primera realización, la invención proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula I:

con el nombre químico fosfato de 2-amino-2- (hidroximetil) propan-1, 3-diol- (3- (2- (4-benzoilpiperazin-1-il) -2-oxoacetil) 4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il) metilo que comprende:

(a) bromar el compuesto para producir el compuesto y

(b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto y

(c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto

y

(d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto y

(e) convertir el compuesto 5 en el compuesto y

(f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir

y

(g) después clorar el compuesto 7 para producir

y

(h) a continuación añadir un resto triazolil al compuesto 8 para producir

y

(i) convertir el compuesto 9 en la estructura y

(j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto y

(k) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto y

(l) después convertir el compuesto 12 en el compuesto

y

(m) después hacer reaccionar el compuesto 13 para producir el compuesto y

(n) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto y

(o) después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I. En una realización adicional de la invención, se proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula I:

que comprende:

(i) hacer reaccionar el compuesto

con en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3, MeCN y TBAl para producir el compuesto y

(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con para producir el compuesto y

(iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto

(iv) y después hacer reaccionar el compuesto 13 para producir

y

(v) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto y

después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I.

También se proporciona en el presente documento un método para preparar el compuesto de fórmula (14) :

que comprende:

(i) hacer reaccionar el compuesto

con para producir el compuesto y

(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto y

(iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto

(iv) y después convertir el compuesto (13) en el compuesto

La invención también está dirigida a la transformación química más general de convertir un tioéter en el correspondiente cloruro usando un agente clorante.

en el que R puede ser, pero no está limitado a alquilo, cicloalquilo, fenilo, anillos de fenilo sustituidos y polisustituidos, anillos heteroaromáticos, anillos heteroaromáticos sustituidos y polisustituidos. El agente clorante empleado en esta transformación puede ser, pero no está limitado a, gas cloro, cloruro de sulfurilo, hexacloroetano, diclorotrifenilfosforano, N, N-dicloro-4-metilbencensulfonamida, ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, 2cloroisoindolin-1, 3-diona o N-clorosacarina.

La invención también está dirigida a los compuestos nuevos 20

La invención está dirigida a estos y otros fines importantes, descritos a continuación en el presente documento.

Descripción detallada de las realizaciones La invención proporciona métodos para la producción del compuesto de Fórmula I:

así como ciertos intermedios. El esquema de reacción global puede resumirse y explicarse como sigue:

Por lo tanto, en una primera realización el compuesto se utiliza como material de partida. Este compuesto se hace reaccionar con anhídrido acético (Ac2O) y después se broma para producir

Después, este compuesto se hace reaccionar con ácido nítrico y con ácido sulfúrico para producir

Posteriormente, este compuesto se hace reaccionar después con nitrato sódico (NaNO2) y cloruro de trimetilsililo (TMS-Cl) en metanol (MeOH) para producir

Después este compuesto se hace reaccionar con para producir

que se hace reaccionar después con una mezcla de NaOMe/MeOH, CuI y NH4Cl en tetrahidrofurano (THF) y propionato de metilo para producir

Este compuesto se hace reaccionar después con Pd/C al 1 % en una atmósfera de gas hidrógeno (H2) en acetato de etilo (EtOAc) para producir

que se hace reaccionar adicionalmente con POCl3 para producir

Este compuesto resultante se hace reaccionar a su vez con tres (3) equivalentes de en 4-Me-2-pentanol para producir

Este compuesto se hace reaccionar después con en iPrMgCl y THF para obtener

Después, este compuesto se hace reaccionar con y tetrametilguanidina (TMG) en N-metilpirrolidona (NMP) o K2CO3 en MeCN para obtener

Este compuesto se hace reaccionar después con en Ti (OnBu) 4 y MeTHF para producir

Después, este compuesto se clora usando gas cloro (Cl2) para producir

Después, este compuesto se hace reaccionar con diclorometano (DCM) en agua... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para prepara el compuesto de Fórmula I:

que comprende:

(a) bromar el compuesto para producir el compuesto y

(b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto y

(c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto

y

(d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto y

(e) convertir el compuesto 5 en el compuesto

y

(f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir

y

(g) después clorar el compuesto 7 para producir

y

(h) a continuación añadir un resto triazolilo al compuesto 8 para producir

y

(i) convertir el compuesto 9 en la estructura y

(j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto y

(k) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto 5y

(l) convertir después el compuesto 12 en el compuesto

(m) convertir después el compuesto 13 en el compuesto

y

(n) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto y

(o) después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I.

2. Un método para prepara el compuesto de Fórmula I:

que comprende:

(i) hacer reaccionar el compuesto con en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3 y MeCN para producir el compuesto

y

(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con para producir el compuesto y

(iii) convertir después el compuesto 12 en el compuesto (iv) después convertir el compuesto 13 en el compuesto y

(v) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto

y

(vi) después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I. 5

3. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se realiza usando Ac2O.

4. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se realiza en condiciones ácidas.

5. El método de la reivindicación 4, en el que la etapa (b) se realiza usando ácido nítrico.

6. El método de la reivindicación 5, en el que la etapa (b) se realiza usando ácido nítrico y ácido sulfúrico.

7. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (c) se realiza usando NaNO2 y TSM-Cl en alcohol. 15

8. El método de la reivindicación 7, en el que dicho alcohol es metanol.

9. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (d) se realiza usando

10. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (h) se realiza usando

11. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (i) se realiza usando

12. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (j) se realiza usando 13. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (ii) se realiza usando

14. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (iv) se realiza usando diclorometano.

15. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (v) se realiza usando

16. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (vi) se realiza usando acetona en agua y trometamina.

17. Un método para preparar el compuesto de fórmula (14) :

que comprende:

(i) hacer reaccionar el compuesto con para producir el compuesto

y

(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con para producir el compuesto y

(iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto usando gas cloro;

(iv) después producir el compuesto 14 usando diclorometano.

18. El compuesto que tiene la siguiente fórmula:

o