Productos intermedios para la preparación de derivados de benzoxazina y proceso para su preparación.

Un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1):**Fórmula**

que comprende tratar un compuesto representado por la fórmula

(I-0):**Fórmula**

y un compuesto representado por la siguiente fórmula:

CH3COCOOR3

en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos o un ácido;

donde, en cada una de las fórmulas anteriores, cada X1, X2 y X3 representa, de manera independiente, un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y Z representa un grupo nitro o un grupo amino.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10191758.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, Nihonbashi Honcho, Chuo-ku Tokyo 103-8426 JAPON.

Inventor/es: SATO, KOUJI, NAKAYAMA Keiji , IMURA,Akihiro, OKANO,KATSUHIKO, ITOH,MIKIHIRO, YAGI,TSUTOMU, KOBAYASHI,YUKINARI, NAGAI,TOMOYUKI, TAKYANAGI,YOSHIHIRO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/04 (Agentes antibacterianos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/06 (Sistemas peri-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5383 (condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > C12P13/00 (Preparación de compuestos orgánicos que contienen nitrógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > C07C213/00 (Preparación de compuestos que contienen grupos amino e hidroxi, amino e hidroxi eterificados o amino e hidroxi esterificados unidos a la misma estructura carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D265/36 (condensados con un ciclo de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo... > C07C229/30 (siendo la estructura carbonada acíclica e insaturada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C227/08 (por reacción de amoniaco o de aminas con ácidos que contienen grupos funcionales)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo... > C07C229/18 (estando el átomo de nitrógeno del grupo amino unido a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos... > C07C215/16 (estando el átomo de nitrógeno del grupo amino unido a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C227/34 (por separación de isómeros ópticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C227/06 (por reacciones de adición o de sustitución, sin aumento del número de átomos de carbono en la estructura carbonada del ácido)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C227/36 (Racemización de isómeros ópticos)

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Fragmento de la descripción:

Productos intermedios para la preparación de derivados de benzoxazina y proceso para su preparación

Campo técnico La presente invención se refiere a productos intermedios que son útiles en la producción de compuestos antibacterianos y a procesos para la producción de los mismos.

Antecedentes de la técnica El ácido (3S) - (-) 9-fluoro-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2, 3-dihidro-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4]benzoxazin-6carboxílico (levofloxacina, LVFX: JP-A-62-252790, siendo el significado del término "JP-A" como se usa en el presente documento “solicitud de patente japonesa publicada no examinada”)

es conocido como un excelente agente antibacteriano sintético.

Como productos intermedios en la producción de esta levofloxacina, también son útiles los compuestos representados por la fórmula (VI-a) (denominados de aquí en adelante compuestos (VI-a) ; siendo esto mismo de aplicación a los compuestos representados por otras fórmulas) :

25 (donde cada X1 y X2 representa independientemente un átomo de halógeno) .

30 Como productos intermedios para el ácido 9-fluoro-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2, 3-dihidro-7Hpirido[1, 2, 3-de][1, 4]benzoxazin-6-carboxílico racémico (ofloxacina, OFLX) :

son útiles los compuestos representados por la fórmula (VI) :

(donde cada X1 y X2 representa independientemente un átomo de halógeno; y cada R5 y R6 representa independientemente un grupo alquilo) . 40 Los procesos convencionales para la producción del compuesto (VI-a) son los siguientes.

El proceso de producción publicado en la patente japonesa Nº 2.612.327 mostrado en la figura anterior tiene el problema de que se produce epimerización en condiciones básicas o ácidas y, por lo tanto, se disminuye el 5 rendimiento del (R) -NPNB ópticamente activo.

En el proceso publicado por la patente japonesa Nº 2.771.871, que es un método de reducción microbiana, es problemático purificar el producto, ya que, en buena parte, las propiedades físicas del producto no son tan diferentes de las del material de partida.

Además, el proceso publicado por la patente japonesa Nº 2.573.269 deja mucho que desear como proceso industrial, ya que se usa un costoso hidruro de metal alcalino de aciloxiboro asimétrico en el mismo como agente reductor.

Por otra parte, en el método de resolución óptica publicado en el documento JP-B-7-20946 (siendo el significado del término "JP-B" como se usa en el presente documento “publicación de patente japonesa examinada”) , es necesario 5 investigar sobre la reutilización del isómero innecesario que se forma teóricamente en una proporción del 50 %.

El proceso de producción publicado en la patente de EE.UU. Nº 5.644.056 se refiere a una reacción de un racemato. Por lo tanto, para producir levofloxacina mediante este proceso, es necesario resolver ópticamente el producto obtenido, debiéndose racemizar o invertir el isómero innecesario. Además, la memoria descriptiva de esta patente no divulga ningún ejemplo experimental de compuesto ópticamente activo.

El proceso publicado en el documento chino (Chinese Chemical Letters Vol.6, Nº 10, 857-860 (1995) ) tiene el problema de que es necesaria una etapa adicional para la desprotección del grupo p-toluenosulfoniloxi usado como grupo protector.

En el documento EP 0 619 311 A1, se describe un proceso para la obtención de benzoxazinas para la síntesis de ofloxacina, levofloxacina y derivados de las mismas.

En Fache et al. (Tetrahedron 52 (29) : 9777-9784, 1996) , se describe un método para la N-alquilación reductora de 20 derivados de anilina.

Anderson et al. (Tetrahedron Asymmetr y 9: 3461-3490, 1998) describe, entre otras cosas, la formación de un alcohol mediante la reducción con hidruro de litio y aluminio de un metiléter.

Divulgación de la invención La presente invención se refiere a procesos mediante los cuales el compuesto (VI-a) importante como producto intermedio en la producción de levofloxacina se puede sintetizar de manera económica en un corto período de tiempo y que son, por lo tanto, procesos de producción industrialmente favorables. Como resultado de estudios exhaustivos, los presentes inventores han descubierto que el objeto se puede lograr mediante la fabricación de un producto intermedio de levofloxacina de acuerdo con las siguientes rutas de síntesis, completándose así la presente invención. La siguiente figura muestra los procesos de acuerdo con la presente invención para la producción del compuesto (VI) a partir del compuesto (I) .

Por consiguiente, la presente invención proporciona procesos para producir ventajosamente a escala industrial el compuesto representado por la fórmula (VI-a) , que es un producto intermedio para producir ventajosamente a escala industrial la levofloxacina:

En concreto, la presente invención se refiere a los siguientes procesos.

La presente invención se refiere a un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III1) :

que se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I-0) :

(donde Z representa un grupo nitro o un grupo amino) ;

X1, X2 yX3 representan cada uno de manera independiente un átomo de halógeno; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo) ;

con un compuesto representado por la siguiente fórmula; 10 CH3COCOOR3

opcionalmente, en presencia de un aceptor de ácidos o un ácido, en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de gas de hidrógeno;

el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 es un átomo de hidrógeno; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 es un grupo metilo; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 es un grupo etilo; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo amino; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) , donde Z es un grupo nitro;

el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo amino y R3 es un átomo de hidrógeno; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo amino y R3 es un grupo metilo; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo amino y R3 es un grupo etilo; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo nitro yR3 es un átomo de hidrógeno; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo nitro yR3 es un grupo metilo; y

el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo nitro yR3 es un grupo etilo.

La presente invención se refiere además a un proceso para la producción de un compuesto representado por la que se caracteriza por tratar un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

en un disolvente aprótico con un compuesto de borohidruro de metal y un alcohol; un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (IV-a) como se ha descrito anteriormente donde el compuesto representado por la fórmula (III-1-a) es un compuesto de éster;

un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (IV-a) como se ha descrito anteriormente donde R3 yR7 son cada uno un grupo alquilo que tiene... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) :

y un compuesto representado por la siguiente fórmula:

CH3COCOOR3

en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos o un ácido; donde, en cada una de las fórmulas anteriores, cada X1, X2 y X3 representa, de manera independiente, un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y Z representa un grupo nitro o un grupo amino.

2. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 1, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo. 20

3. El proceso según lo reivindicado en las reivindicaciones 1 o 2, donde Z es un grupo amino o un grupo nitro.

en un disolvente aprótico con un compuesto de borohidruro de metal y un alcohol; donde cada X1, X2 y X3 representa, de manera independiente, un átomo de halógeno; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo.

5. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 4, donde el compuesto representado por la fórmula (III-1-a) es un compuesto de éster.

6. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 5, donde R3 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

7. El proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde R3 es un grupo metilo o un 5 grupo etilo.

8. El proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, donde el disolvente aprótico es un disolvente seleccionado de entre los compuestos del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos, alcanos, cicloalcanos, éteres, hidrocarburos halogenados y ésteres de ácido acético.

9. El proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, donde el alcohol es un alcohol primario.

10. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 9, donde el alcohol primario es metanol. 15

11. El proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, donde el compuesto de borohidruro de metal es borohidruro de sodio.

12. El proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, donde cada X1, X2 y X3 es un 20 átomo de flúor.

hidrógeno o un grupo alquilo.

14. Un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

15. Un compuesto representado por la fórmula (III-1-b) :

hidrógeno o un grupo alquilo.

hidrógeno o un grupo alquilo.

16. El compuesto según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.