Proceso para la síntesis de derivados de fenoxi-diaminopirimidina.

un método para formar la amina libre de un compuesto de fórmula k;

**Fórmula**

el método comprende: tratar un compuesto de fórmula h**Fórmula**

o una sal del mismo, en la que R1 es hidrógeno; halo; alquinilo C2-3; halo-alquilo C1-4; alcoxi C1-4; hidroxi; halo-alcoxi C1-4; hidroxi alcoxi C1-4; o alquinilo C2-3-alquiloxi C1-4;

en disolvente de sulfolano, con ácido clorosulfónico, seguido por oxicloruro de fósforo, seguido por amoniaco en presencia de metanol, y el producto final se trata con HCl acuoso en presencia de etanol seguido por el tratamiento con hidróxido de amonio acuoso o el producto final se trata con agua.

Proceso para la síntesis de derivados de fenoxi-diaminopirimidina Esta invención se refiere a métodos de fabricación de compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas con receptores purinérgicos P2X, y más particularmente a métodos de utilización de antagonistas de P2X3 y / o P2X2/3 para el tratamiento de enfermedades condiciones y trastornos genitourinarios, gastrointestinales, respiratorias, y relacionados con el dolor.

La vejiga urinaria es responsable de dos importantes funciones fisiológicas: almacenamiento de la orina y vaciado de la orina. Este proceso implica dos pasos principales: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión en sus paredes se eleva por encima de un nivel umbral; y (2) un reflejo nervioso, llamado el reflejo de micción, que vacía la vejiga o, si esto no funciona, por lo menos hace un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de micción es un reflejo de la médula espinal autonómica, también puede ser inhibida o mediada por los centros en la corteza cerebral o del cerebro.

Las purinas, actuando a través de purinorreceptores extracelulares, están implicadas por tener una gran variedad de funciones fisiológicas y patológicas. El ATP, y en menor medida, la adenosina, pueden estimular las terminaciones nerviosas sensoriales que resulta en dolor intenso y un aumento pronunciado en la descarga del nervio sensorial. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y P2X, en base a la estructura molecular, mecanismos de transducción y caracterización farmacológica. Los purinorreceptores P2Y son receptores acoplados a proteínas G, mientras que los purinorreceptores P2X son una familia de canales catiónicos regulados por ATP. Los receptores purinérgicos, en particular, los receptores P2X, son conocidos por formar homomultímeros o heteromultímeros. Hasta la fecha, se han clonado, los cDNA de varios subtipos de receptores P2X incluyendo: seis receptores homoméricos, P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; y P2X7; y tres receptores heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, y P2X1/5 (véase, por ejemplo, Chen et al (1995) Nature 377:428-431; Lewis et al (1995) Nature 377:432-435; y Burnstock (1997) Neuropharmacol. 36:1127-1139) . La estructura cromosómica y el mapeo genómico de la subunidad del receptor de P2X3 de ratón también se ha descrito (Souslova et al. (1997) Gene 195:101-111) . In vitro, la co-expresión de las subunidades de los receptores P2X2 y P2X3 es necesaria para producir corrientes reguladas por ATP con las propiedades observadas en algunas neuronas sensoriales (Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435) .

Las subunidades del receptor P2X se encuentran en los aferentes en roedores y el urotelio de la vejiga humana. Existen datos que sugieren que el ATP puede liberarse de las células endoteliales / epiteliales de la vejiga urinaria o de otros órganos huecos como resultado de la distensión (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; y Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511) . El ATP liberado de esta manera podría tener un papel en la transmisión de información a las neuronas sensoriales de los componentes subepiteliales, por ejemplo, la propia lámina suburotelial (Namasivayam et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860) . Los receptores P2X se han estudiado en una serie de neuronas, incluyendo neuronas sensoriales, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas, y centrales (Zhong et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781) . Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un papel en la neurotransmisión aferente desde la vejiga, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos de la vejiga y otras enfermedades o condiciones genitourinarias.

Evidencias recientes también sugieren un papel de la ATP endógena y de los receptores purinérgicos en las respuestas nociceptivas en ratones (Tsuda et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504) . La activación inducida por ATP de los receptores P2X en terminales nerviosas ganglionares de la raíz dorsal en la médula espinal se ha demostrado que estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389:749-753 (1997) ) . Los receptores P2X3 se han identificado en las neuronas nociceptivas en la pulpa dental (Cook et al., Nature 387:505-508 (1997) ) . El ATP liberado de las células dañadas puede así conducir al dolor mediante la activación de los receptores que contienen P2X3 y / o P2X2/3 en las terminaciones nerviosas sensoriales nociceptivas. Esto es coherente con la inducción de dolor por el ATP aplicado por vía intradérmica en el modelo humano de la base de ampolla (Bleehen, Br. J. Pharmacol 62:573-577 (1978) ) . Los antagonistas de P2X han demostrado ser analgésicos en modelos animales (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994) ) . Esta evidencia sugiere que P2X2 y P2X3 están implicados en la nocicepción, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles como analgésicos.

Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en el colon humano, y se expresan en niveles más altos en el colon inflamado que en colon normal (Yiangou et al, Neuro-gastroenterol Mot (2001) 13:36569) . Otros investigadores han implicado el receptor de P2X3 en la detección de la distensión o presión intraluminal en el intestino, y el inicio de las contracciones reflejas (Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22) , y lo han relacionado con la colitis (Wynn et al, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647 -57) . Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol. (2000) 23:52-61) encontraron que los receptores de P2X3 se expresan en los órganos neuroepiteliales pulmonares (NEB) , que implican el receptor en la transmisión del dolor en el pulmón. Más recientemente, otros han implicado a los receptores P2X2 y P2X3 en la detección de la pO2 en NEB pulmonares (Rong et al., J. Neurosci (2003) 23 (36) :11315-21) .

US 2005 / 0209260 A1 describe diaminopirimidinas como antagonistas P2X3 y P2X2/3 para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarias y relacionadas con el dolor.

J. March, Advanced Organic Chemistr y , Cuarta Edición, 1992, John Wiley & Sons, Nueva York, XP002468466, ISBN 5 0-471-60180-2 describe el tratamiento de cloruros de sulfonilo con amoniaco para producir sulfonamidas.

En consecuencia, existe una necesidad de métodos de preparación de compuestos que son moduladores eficaces de los receptores P2X, que incluye los receptores P2X3 y P2X2/3.

La invención proporciona un método para formar la amina libre de un compuesto de fórmula k;

el método comprende: tratar un compuesto de fórmula h

o una sal del mismo, en la que R1 es hidrógeno; halo; alquinilo C2-3; halo-alquilo C1-4; alcoxi C1-4; hidroxi; halo-alcoxi C1-4; hidroxi alcoxi C1-4; o alquinilo C2-3-alquiloxi C1-4; en disolvente de sulfolano, con ácido clorosulfónico, seguido por oxicloruro de fósforo, seguido por amoniaco en presencia de metanol, y el producto final se trata con HCl acuoso en presencia de etanol seguido por el tratamiento con hidróxido de amonio acuoso o el producto final se trata con el agua.

El método es útil para la preparación de compuestos que son moduladores eficaces de los receptores P2X3 y P2X2/3. 25 También se describen compuestos útiles como intermediarios en los procedimientos de la invención.

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la descripción y reivindicaciones, tienen las definiciones que figuran a continuación. Cabe señalar que, tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno, " y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

"Agonista" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de otro compuesto o sitio receptor.

"Alquilo" significa la porción hidrocarburo saturada monovalente, lineal o ramificada, que consiste únicamente de 35 átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono.

"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, y dodecilo.

"Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, y propenilo.

"Alquinilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de... [Seguir leyendo]

1. un método para formar la amina libre de un compuesto de fórmula k;

el método comprende: tratar un compuesto de fórmula h

o una sal del mismo, en la que R1 es hidrógeno; halo; alquinilo C2-3; halo-alquilo C1-4; alcoxi C1-4; hidroxi; halo-alcoxi C1-4; hidroxi alcoxi C1-4; o alquinilo C2-3-alquiloxi C1-4;

en disolvente de sulfolano, con ácido clorosulfónico, seguido por oxicloruro de fósforo, seguido por amoniaco en 15 presencia de metanol, y el producto final se trata con HCl acuoso en presencia de etanol seguido por el tratamiento con hidróxido de amonio acuoso o el producto final se trata con agua.

2. Un método para la preparación de la amina libre de un compuesto de fórmula k

o una sal del mismo,

en la que R1 es hidrógeno; halo; alquinilo C2-3; halo-alquilo C1-4; alcoxi C1-4; hidroxi; halo-alcoxi C1-4; hidroxi alcoxi C125 4; o alquinilo C2-3-alquiloxi C1-4; que comprende

(a) tratar un compuesto de fórmula a

o una sal o solvato del mismo,

con el reactivo de Grignard de metilo, seguido por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio en 35 condiciones ácidas, para formar un compuesto de fórmula b

o una sal o solvato del mismo,

(b) tratar el compuesto de fórmula b con un agente alquilante de cianometilo, para formar un compuesto c,

o una sal o solvato del mismo,

(c) tratar el compuesto de fórmula c con el reactivo de Bredereck, para formar un compuesto e1, e2, o una mezcla de los mismos,

o una sal o solvato de los mismos,

(d) tratar el compuesto de fórmula e1, e2, o la mezcla de los mismos con un reactivo de anilina de fórmula ArNH2, para formar un compuesto de fórmula g,

o una sal o solvato del mismo, en el que Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,

(e) tratar el compuesto de fórmula g con un reactivo de guanidina, para formar un compuesto de fórmula h

o una sal o solvato del mismo,

(f) tratar el compuesto de fórmula h con ácido clorosulfónico, para formar un compuesto de fórmula i

o una sal o solvato del mismo,

(g) tratar el compuesto de fórmula i con oxicloruro de fósforo, para formar un compuesto de fórmula j

o una sal o solvato del mismo, 5 (h) tratar el compuesto de fórmula j, con amoníaco, y

(i) tratar el producto de reacción del paso (h) con HCl acuoso en presencia de etanol seguido por el tratamiento con hidróxido de amonio acuoso o tratar el producto de reacción del paso (h) con agua.

3. El método de la reivindicación 2, en el que el tratamiento del compuesto de fórmula j, con amoniaco se lleva a 10 cabo en presencia de metanol.

4. El método de la reivindicación 2, en el que el tratamiento del compuesto de fórmula j con amoniaco se lleva a cabo utilizando sulfolano como disolvente.

5. El método de la reivindicación 2, comprendiendo el método: tratar un compuesto de fórmula j

o una sal o solvato del mismo, en la que R1 tiene los significados como se define en la reivindicación 2; en disolvente 20 de sulfolano, con amoníaco en presencia de metanol.