PROCESO PARA LA RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA (RC) DE COMPONENTES RACÉMICOS EN DISOLVENTES (HIDRO) FLUOROCARBONADOS.

Un proceso de preparación de un tercer componente estéreo-selectivamente,

cuyo proceso comprende: reaccionar un substrato conteniendo un primer compuesto enantiomérico con un catalizador de racemización para dar un segundo compuesto enantiomérico, y de manera paralela, reaccionar el segundo compuesto enantiomérico en presencia de un enzima para dar el tercer componente, en el cual el catalizador de racemización incluye un metal, en el cual el proceso se efectúa en un disolvente comprendiendo al menos un (hidro)fluorocarburo C1-10, y en el cual los primeros y segundos componentes enentioméricos se seleccionan de alcoholes, ácidos carboxílicos, ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, aminas, tioles y amidas

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2007/001426.

Solicitante: INEOS FLUOR HOLDINGS LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: P.O. BOX 13, THE HEATH RUNCORN, CHESHIRE WA7 4QF REINO UNIDO.

Inventor/es: CORR, STUART, MICKLEFIELD,JASON, BALL,ANTHONY,JOHN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 19 de Abril de 2007.

Fecha Concesión Europea: 16 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12P41/00C2
  • C12P7/22 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 7/00 Preparación de compuestos orgánicos que contienen oxígeno. › aromáticos.
  • C12P7/62 C12P 7/00 […] › Esteres de ácidos carboxílicos.

Clasificación PCT:

  • C12P41/00 C12P […] › Procesos que utilizan enzimas o microorganismos para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica.
  • C12P7/22 C12P 7/00 […] › aromáticos.
  • C12P7/62 C12P 7/00 […] › Esteres de ácidos carboxílicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2360245_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención trata de un proceso para preparar un tercer componente por conversión catalítica de un primer componente y un segundo componente. Más particularmente, la invención se refiere a un proceso para la preparación estéreo selectiva de un tercer componente por reacción de un substrato que comprende un primer componente enantiomérico con un catalizador de racemización y también reaccionando el segundo componente enantiomérico, en la 5 presencia de un enzima.

Los catalizadores son materiales que actúan para aumentar las velocidades de reacciones sin consumirse ellos mismos por la reacción. Los enzimas son catalizadores biológicos que en muchos casos son suficientemente eficaces para reducir las energías de activación de reacción hasta el punto donde la reacción se vuelve limitada en difusión.

Una característica que se destaca de la catálisis enzimática es la especificidad de substrato observada, lo cual 10 determine la función biológica. Algunos enzimas utilizan solamente un substrato biológico y se dice que exhiben especificidad absoluta de substrato. Por ejemplo, la glucocinasa catalizará la transferencia de fosfato de ATP a glucosa pero no a otro azúcar. Otros enzimas exhiben especificidad de substrato más amplia y son capaces de utilizar moléculas estructuralmente relacionadas que son a menudo diferentes a sus substratos naturales. Se dice de estos enzimas que exhiben especificidad de grupo relativa. Un ejemplo de este tipo de enzima es lipasa Candida cylindracea (C. 15 cylindracea), que catalizará una reacción de transesterificacion entre una variedad de donantes acil y receptores acil. Además de la especificidad química, los enzimas también exhiben especificidad estereoquímica.

La UniónInternacional de Bioquímica ha clasificado enzimas en seis categorías según el tipo de reacción que catalizan.

Las oxidoreductasas catalizan reacciones de oxidación y reducción. Más particularmente, catalizan la oxigenación de enlaces C-H, C-C y C=C y la extracción o la adición de equivalentes de átomo H. 20

Las transferasas catalizan la transferencia de varios grupos tales como aldehido, cetona, acil, azúcar, fosforil o grupos metil.

Las hidrolasas catalizan la disgregación de, inter alia, ésteres, amidas, lactonas, lactamas, epóxidos, nitrilos, anhidridos y glucósidos por hidrólisis.

Las liasas catalizan la adición y eliminación de pequeñas moléculas sobre enlaces C=C, C=N y C=O. 25

Los isomerasas catalizan las reacciones de isomerisación tal como racemizaciónes y epimerisaciones.

Las ligasas catalizan la formación y la escisión de enlaces C-O,C-S,C-N,y C-C con escisión concomitante de trifosfato.

En la naturaleza, algunos enzimas funcionan dentro o en la capa lipídica dentro de una membrana celular. Las lipasas, por ejemplo, son activas en la interfaz agua-lípido. La capa de lípido facilita un entorno no-acuoso y no-polar para el trabajo del enzima. 30

Los catalizadores enzimáticos son también utilizados comercialmente en numerosos procesos con el fin de utilizar de sus estereoselectividad. Por ejemplo, enzimas de la clase hidrolasa (proteasas y lipasas) son utilizados comercialmente para la resolución de mezclas racémicas de alcoholes secundarios y ácidos carboxílicos, en la conversión de componentes proquirales y centrosimétricos en componentes quirales y en la desimetrización de componentes meso. Los enzimas operan de manera más eficaz en disolventes no-polares orgánicos, tal como hexano. Aumentar la 35 polaridad del disolvente tiende a resultar en una desactivación rápida del enzima y/o una velocidad reducida de reacción.

Seria deseable mejorar los procesos comerciales catalizados por enzimas mejorando la velocidad de reacción, selectividad y/o conversión a productos. Seria también deseable emplear un disolvente que sea capaz de disolver una amplia gama de substratos de reacción, que mitigue la desactivación del enzima durante la reacción y que permita a un 40 enzima dado ser utilizado de manera eficaz través de un gran gama de substratos.

En particular, hay una necesidad para un proceso catalizado enzimáticamente que puede convertir estereo-selectivamente un primer componente en un segundo componente más eficazmente que los procesos que son utilizados comercialmente hoy.

WO 2004/083444 revela un proceso para preparar un segundo componente estereo-selectivamente cuyo proceso 45 incluye reaccionar un material de partida o substrato incluyendo al menos un primer componente con un reactivo en la presencia de un catalizador biológico y un disolvente conteniendo al menos uno (hidro) fluorocarburoo.

Un inconveniente de este proceso de la técnica anterior es que la reacción de un racemato para dar el producto enantiomérico deseado selectivamente tiene un máximo rendimiento teórico de 50 %. Por consiguiente, aunque el material enantiomérico de entrada de interés puede ser completamente convertido selectivamente para dar el producto 50 enantiomérico deseado, el material enantiomérico de entrada no deseado se queda sin reaccionar. Esto es no sólo ineconómico, sino que el material no querido de entrada también tiene que estar separado del producto deseado. Es por consiguiente deseable mejorar la eficiencia de este tipo de reacción.

Un proceso conocido es resolución cinética dinámica (RCD) que utiliza dos reacciones con el fin de mejorar la eficiencia de este tipo de proceso. Un ejemplo del proceso RCD es dado en el documento Choi J.H et al., Angew.Chem.Int.Ed. 2002, vol.41, no.41, p. 2373-2376.

Como mostrado abajo en el esquema 1, el proceso de la técnica anterior discutido arriba puede empezar con una mezcla o un racemato de materiales enantioméricos de entrada, mostrados como R y S. Un proceso estéreo-selectivo 5 puede dar el producto deseado P desde el isómero de entrada R con preferencia al producto no deseado Q del isómero S. Eso es debido a la naturaleza selectiva del catalizador utilizado, con la velocidad de reacción del material de entrada R siendo mucho mayor que la del material de entrada S. Por consiguiente, en este proceso anterior el producto deseado P puede ser formado en un máximo de rendimiento de un 50 %, basado en los componentes de entrada R y S.

10

Como mostrado abajo en el esquema 2, el uso de resolución cinética dinámica puede mejorar este rendimiento. Este proceso corresponde al proceso conocido mostrado en el esquema 1 con la adición de una reacción de racemización o equilibrio entre los materiales de entrada R y S. Por consiguiente como el material de entrada R es reaccionado para dar el producto P deseado, la racemización concurrente o simultánea forma más del material de entrada R desde el material de entrada S. Por consiguiente, a medida que el material de entrada R es eliminado de la reacción por la conversión al 15 producto P, esto conduce la conversión gradual del isómero S al isómero R. Por lo tanto, esto permite que el producto P sea formado desde una mezcla de los materiales de entrada S y R en un máximo de un 100 % de rendimiento.

Aunque ejemplos de las reacciones de resolución cinética dinámica son conocidos, sufren generalmente de numerosos inconvenientes. Un inconveniente es que las mezclas de reacción a menudo utilizan disolventes tal como tolueno. Sin 20 embargo, disolventes tales como tolueno no son los disolventes ideales para utilizar en combinación con todos los componentes deseados de la mezcla de reacción. También es a menudo necesario calentar la mezcla de reacción para hacer refluir dentro disolventes tales como tolueno, con el resultado de que la temperatura alta o degrada los catalizadores o impide el uso de los catalizadores deseados.

Las reacciones de resolución cinética dinámica a veces utilizan un catalizador de racemización que comprende un metal 25 o un complejo conteniendometal, en combinación con un catalizador biológico estéreo-selectivo tal como un enzima. Sin embargo, la el catalizador de racemización y el catalizador biológico a veces tienen requerimientos de disolvente diferentes con el fin de trabajar de manera eficaz. Por ejemplo, el catalizador de racemización puede requerir temperaturas elevadas con el fin de funcionar a una velocidad aceptable, tales temperaturas siendo perjudiciales para la longevidad del enzima. De manera similar, el catalizador de racemización puede solamente tener una solubilidad 30 adecuada en un disolvente en el cual la actividad del enzima es reducida... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso de preparación de un tercer componente estéreo-selectivamente, cuyo proceso comprende:

reaccionar un substrato conteniendo un primer compuesto enantiomérico con un catalizador de racemización para dar un segundo compuesto enantiomérico, y de manera paralela, reaccionar el segundo compuesto enantiomérico en presencia de un enzima para dar el tercer componente,

en el cual el catalizador de racemización incluye un metal, 5

en el cual el proceso se efectúa en un disolvente comprendiendo al menos un (hidro)fluorocarburo C1-10, y en el cual los primeros y segundos componentes enentioméricos se seleccionan de alcoholes, ácidos carboxílicos, ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, aminas, tioles y amidas.

2. Proceso según la Reivindicación 1, en el cual el enzima es una hidrolasa.

3. Proceso según la Reivindicación 2, en el cual el enzima se selecciona entre las proteasas y las lipasas. 10

4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual la enzima forma parte de un cultivo de célula completa.

5. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el cual los primeros y segundos componentes enentioméricos son isómeros R y S de un compuesto.

6. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el cual el substrato contiene un racemato de 15 los primeros y segundos compuestos enantioméricos.

7. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el cual el substrato no es un racemato de los primeros y segundos compuestos enantioméricos.

8. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el cual al menos un hidrofluorocarburoo C1-10 se selecciona del grupo constituido por difluorometano (R-32), pentafluoroetano (R-125), 1,1,1-trifluoroetano(R-143ª), 20 1,1,2,2-tetrafluoroetano (R-134), 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R-134a), 1,1-difluoroetano (R-152a), 1,1,1,3,3-pentafluoropropano (R-245fa), 1,1,1,2,3,3-hexafluoropropano (R-236ea), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (R-227ea), 2,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234yf), 1,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234ze) y (Z)-1,2,3,3,3-pentafluoropropeno (R-1225ye).

9. Proceso según la Reivindicación 8, en el cual el disolvente comprende al menos uno de 1,1,1,2,3,3,3-25 heptafluoropropano (R-227 ea ) y 1,1,1,2-tetrafluoruoetano ( R-134a).

10. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el cual el disolvente contiene iodotrifluorometano (CF3I).

11. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el cual al menos un (hidro) fluorocarburo se utiliza combinado con un co-disolvente. 30

12. Proceso según la Reivindicación 11, en el cual el co-disolvente está libre de halógeno.

13. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el cual el disolvente está en estado líquido.

14. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, que es efectuado en la presencia de agua a un nivel que es inferior al requerido para que el agua forme una fase acuoso separada en el sistema de reacción.

15. Proceso según la Reivindicación 14, en el cual la cantidad de agua utilizada es inferior al nivel de saturación para el 35 disolvente.

16. Proceso según la Reivindicación 14 o 15, en el cual la cantidad de agua utilizada es inferior a 1 % en peso de agua, en base al peso total del disolvente.

17. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el cual el enzima es Subtilisin Carlsberg.

18. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el catalizador de racemización incluye 40 un complejo métalico.

19. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el cual el metal es paladio.

20. Proceso según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, en el cual el catalizador de racemización comprende paladio sobre carbono.

21. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el cual el metal es rutenio. 45

22. Proceso según la Reivindicación 21, en el cual el catalizador de racemización incluye un complejo de rutenio(II) y al menos un ligando aromático o heteroaromático.

23. Proceso según la Reivindicación 22, en el cual el catalizador de racemización comprende clorodicarbonil[1-(ipro pilamino)-2,3,4,5-tetrafenilciclopentadienil]rutenio (II), 1-hidroxitetrafenilciclopentadiénil(tetraphenil-2,4-ciclopentadien-1-uno-mu-hidrotetracarbonildirutenio (II) o un dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio (II). 5

24. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el segundo compuesto enantiomérico reacciona con un agente en la presencia del enzima para formar el tercer compuesto.

25. Un proceso según la reivindicación 24 donde el reactivo es un donante de acilo.

26. Un proceso según las reivindicaciones 24 o 25 en donde el reactivo es un alcanoato de vinilo o un alcanoato de isopropenilo. 10

27. Un proceso según la reivindicación 26 en donde el reactivo es un acetato de vinilo.


 

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