Proceso para preparar inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y auxiliares quirales para los mismos.

Auxiliar quiral que es (4S)-4-bencil-1,3-tiazolidin-2-ona.

Proceso para preparar inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y auxiliares quirales para los mismos Sector de la invención La presente invención se refiere a auxiliares quirales y a su utilización.

La presente invención se refiere también a la preparación de ciertos ácidos carboxílicos º-hidroxi- y aminosustituidos que son inhibidores de metaloproteasas de la matriz, particularmente ácidos º-hidroxi-carboxílicos diastereoméricamente puros.

Antecedentes de la invención Las metaloproteinasas (MMP) son una superfamilia de proteinasas (enzimas) de origen natural que se encuentran en la mayoría de los mamíferos. La superfamilia está compuesta, como mínimo, de 26 miembros de enzimas que contienen zinc producidas por muchos tipos de células y que comparten características estructurales y funcionales. Sobre la base de consideraciones estructurales y funcionales, las proteinasas se han clasificadas en diferentes familias y subfamilias (Vartak y otros, (2007) , J. Drug Targeting, 15, 1-20; y Hopper, (1994) , FEBS, 354, 1-6) , tales como colagenasas (MMP-1, -8 y -13) , gelatinasas (MMP-2 y -9) , metaloelastasas (MMP-12) , las MT-MMP (MMP-14, -15, -16, -17, - 24 y 25) , matrilisinas (MMP-7 y -26) , estromelisinas (MMP-3, -10 y -11) y shedasas, tales como las enzimas convertidoras de TNF (TACE y ACE) .

Se cree que las metaloproteinasas son importantes en los procesos de enfermedades fisiológicas que implican remodelación, tales como el desarrollo embrionario, formación ósea y remodelación uterina durante la menstruación. Una función biológica importante de las MMP es catalizar la descomposición de los tejidos conectivos o de la matriz extracelular, por su capacidad de hidrolizar varios componentes del tejido o de la matriz. Aparte de su papel en la degradación de tejido conectivo, las MMP están implicadas en la activación de (pro) formas de zimógeno de otras MMP, induciendo de ese modo la activación de MMP. También están implicadas en la biosíntesis de TNF-alfa, que está implicado en muchos procesos patológicos.

La MMP-12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, se expresa en macrófagos activados y se ha demostrado que se secreta de los macrófagos alveolares de los fumadores, así como en células espumosas en lesiones ateroscleróticas. Estudios en ratones knockout de MMP-12 han mostrado el desarrollo de enfisema significativo, lo que apoya su papel en la EPOC. La MMP-9 (gelatinasa B, colagenasa de tipo IV de 92 kDa) es un miembro de la familia de las MMP que es liberada como una proenzima y posteriormente se activa a través de una cascada de proteasas in vivo.

La concentración de MMP-9 se incrementa en enfermedades tales como asma, fibrosis pulmonar intersticial (IPF) , síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Debido a su capacidad proteolítica, la MMP-9 ha sido implicada en la remodelación tisular de las vías respiratorias y los pulmones en enfermedades inflamatorias crónicas tales como asma grave y EPOC. La MMP-9 también es probable que sea fisiológicamente importante debido a su capacidad para regular la digestión de componentes de la matriz extracelular, así como la actividad de otras proteasas y citoquinas. La MMP-9 se secreta en neutrófilos, macrófagos, osteoclastos, que son fácilmente inducidos por citoquinas y factores de crecimiento, y juega un papel en diversos procesos fisiológicos y patológicos.

La sobreexpresión o sobreactivación de una MMP, o un desequilibrio entre una MMP y un inhibidor de tejido natural (es decir, endógeno) de una metaloproteinasa de la matriz (TIMP) se ha relacionado con una patogénesis de enfermedades caracterizadas por la degradación del tejido conectivo o la matriz extracelular.

La inhibición de la actividad de una o más MMP puede ser beneficiosa en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, autoimmunes y alérgicas tales como, inflamación de las articulaciones, inflamación del tracto gastrointestinal, inflamación de la piel, remodelación del colágeno, trastornos de cicatrización de heridas, etc.

El diseño y aplicación terapéutica de inhibidores de MMP ha revelado que el requisito de una molécula para ser un inhibidor eficaz de la clase de enzimas MMP es un grupo funcional (por ejemplo, ácido carboxílico, ácido hidroxámico o sulfidrilo) capaz de quelar el sitio activo del ion Zn2+ (Whittaker y otros, Chem. Rev. (1999) , 99; 273576) .

El documento WO 2004/110974 da a conocer compuestos y sus derivados fisiológicamente funcionales descritos como inhibidores de enzimas metaloproteinasas de la matriz. El documento WO 2004/113279 da a conocer supuestos inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. El documento WO 2005/026120 da a conocer compuestos que también se describen como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. La patente de EE.UU. Núm.

6.350.885 da a conocer compuestos heteroaromáticos tricíclicos y sus derivados, que se cree que son inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. El documento WO 98/09940 da a conocer ácidos bifenil butíricos y sus derivados,

descritos como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. El documento J. Med. Chem., (1968) , vol. 11 (6) , 11391144 da a conocer la síntesis y la actividad antiinflamatoria del ácido 4- (p-bifenilil) -3-hidroxibutírico y compuestos relacionados. El documento WO 96/15096 da a conocer ácidos 4-biarilbutírico o 5-biarilpentanoico sustituidos y derivados como supuestos inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. El documento WO 2006/090235 da a conocer derivados de ácido 5-fenil-pentanoico, descritos como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para el tratamiento del asma y otras enfermedades.

Se han llevado a cabo investigaciones para la identificación de inhibidores que son selectivos, por ejemplo, para algunos de los subtipos de MMP. Un inhibidor de MMP de selectividad mejorada podría evitar los efectos secundarios potenciales asociados con la inhibición de las MMP que no están involucrados en la patogénesis de la enfermedad a tratar.

Además, la utilización de inhibidores de MMP más selectivos podría requerir la administración de una cantidad menor del inhibidor para el tratamiento de la enfermedad, que sería requerida de otra forma y, después de la administración, dividida in vivo entre las múltiples MMP. Aún más, la administración de una menor cantidad de compuesto podría mejorar el margen de seguridad entre la dosis del inhibidor requerida para la actividad terapéutica y la dosis del inhibidor a la que se observa toxicidad.

Existen muchos medicamentos como moléculas tridimensionales asimétricas, es decir, quirales y, por lo tanto, tendrán varios estereoisómeros, dependiendo del número de centros quirales presentes. La importancia de la evaluación de nuevas entidades químicas que tienen centros quirales en forma de isómeros individuales es entender su efecto sobre aspectos farmacológicos y toxicológicos. A menudo existen diferencias farmacodinámicas, farmacocinéticas y/o toxicológicas entre enantiómeros/diastereómeros. Incluso si los mediadores fisiológicos naturales son aquirales, en función de su entorno de destino, sus receptores/enzimas pueden mostrar una preferencia solo por un enantiómero ópticamente puro de agonistas, antagonistas o inhibidores. Desde el punto de vista de la farmacocinética, la quiralidad puede tener una influencia en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de medicamentos. Los isómeros individuales puros también pueden ofrecer ventajas en términos de estos parámetros farmacocinéticos, permitiendo así una mejor capacidad de desarrollo de dichas moléculas como fármacos candidatos. También se conoce que la quiralidad tiene un efecto significativo sobre las propiedades fisicoquímicas y la cristalinidad de una molécula quiral, que a su vez tienen profundos efectos sobre la farmacocinética y la capacidad de revelado de la molécula. Además de los mencionados anteriormente, los principios regulatorios guían el desarrollo preferentemente de isómeros individuales como fármacos candidatos con el fin de evitar cualquier problema farmacológico, farmacocinético y toxicológicas, que pueden surgir debido a las interacciones de un isómero no deseado con dianas moleculares no deseadas.

En este contexto, las estrategias de síntesis para preparar isómeros individuales puros ofrecen ventajas sobre las técnicas analíticas de separación del isómero, no sólo en términos de coste y eficiencia, sino que se puede preparar mayor cantidad de compuesto para ensayos farmacéuticos elaborados. De esta manera, los compuestos de la presente invención, que son isómeros quirales individuales, tienen potencia... [Seguir leyendo]

1. Auxiliar quiral que es (4S) -4-bencil-1, 3-tiazolidin-2-ona.

2. Uso de un auxiliar quiral, según la reivindicación 1, en reacciones de transformación de síntesis química seleccionadas entre condensación de aldol asimétrica, alquilación estereoselectiva, reacción de Diels-Alder estereoselectiva, reacciones de Michael estereoselectivas, reacciones de diferenciación estereoselectivas de grupos enantiotópicos en moléculas que tienen centros proquirales.

3. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XX que comprende:

a. hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIIIa

15 Fórmula VIIIa

con un compuesto de fórmula IX

20 R2-H Fórmula IX

para obtener un compuesto de fórmula X;

Fórmula X

b. desproteger el compuesto de fórmula X para obtener un compuesto de fórmula XI

Fórmula XI

c. oxidar el compuesto de fórmula XI para obtener un compuesto de fórmula XII

Fórmula XII

d. hacer reaccionar el compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula XIII,

Fórmula XIII

10

para obtener un compuesto de fórmula XIV;

15 Fórmula XIV

e. hacer reaccionar el compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV

R1-B (OH) 2 Fórmula XV

20

para obtener un compuesto de fórmula XVI;

Fórmula XVI

f. hidrogenar un compuesto de fórmula XVI para obtener un compuesto de fórmula XVII

Fórmula XVII

g. desproteger el compuesto de fórmula XVII para obtener un compuesto de fórmula XVIII;

Fórmula XVIII

h. convertir el compuesto de fórmula XVIII en un compuesto de fórmula XIX; y

Fórmula XIX

i. desformilar el compuesto de fórmula XIX para obtener el compuesto de fórmula XX.

20 Fórmula XX

en las que:

25 P1 es un grupo protector de sililo;

R' y R" forman juntos un grupo protector de acetal; R2 es un heterociclilo o heteroarilo que contiene N; hal es Cl, Br ó I; Ar es fenilo; Q es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; y R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alqueniloxi o alquiniloxi.

4. Procedimiento, según la reivindicación 3, en el que los compuestos de fórmula XX se selecciona entre:

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5- (4-pirimidin-5-ilfenil) pentanoico (Compuesto Nº 1) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-terc-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 2) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metilpiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 3) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto N º 4) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 5) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metilpiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 6) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[4- (6-metilpiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 7) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] pentanoico (Compuesto N º 8) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 9) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) -2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H-il) etil) ] pentanoico (Compuesto Nº 10) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 11) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 12) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) pentanoico (Compuesto Nº 13) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4'- (trifluorometoxi) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 14) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-cloro-3'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 15) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-terc-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 16) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-ter-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) pentanoico (Compuesto Nº 17) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 18) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-ter-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 19) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-ter-butil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4'-clorobifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 20) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 21) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) pentanoico (Compuesto Nº 22) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 23) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 24) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) -2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 25) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-etilbifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 26) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 27) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 28) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4-pirimidin-5-ilfenil) pentanoico (Compuesto Nº 29) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 30) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4-piridin-3-ilfenil) pentanoico (Compuesto Nº 31) ,

ácido (2S, 3R) -5-[4- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 32) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (8-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 33) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (8-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (6-metilpiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 34) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 35) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (8-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 36) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 37) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-{2-[7- (6-metoxipiridin-3-il) -4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il] etil}-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il)

fenil] pentanoico (Compuesto Nº 38) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6, 7-difluor-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) pentanoico (Compuesto Nº 39) , fenil]

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]

pentanoico (Compuesto Nº 40) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (8-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (6-metilpiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 41) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-{2-[5- (6-metoxipiridin-3-il) -4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il] etil}-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il)

fenil] pentanoico (Compuesto Nº 42) , ácido (2S, 3R) -5- (4'-cloro-3'-fluorobifenil-4-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 43) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (1-isobutil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 44) ,

ácido (2S, 3R) -5-bifenil-4-il-2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 45) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (3'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 46) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3, 3'-difluoro-4'-metoxibifenil-4-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico

(Compuesto Nº 47) , ácido (2S, 3R) -5-[4- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) fenil]-2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 48) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (1H-tetrazol-1-il) fenil] pentanoico

(Compuesto Nº 49) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 50) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico

(Compuesto Nº 51) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (1-isobutil-1H-pirazol-4-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 52) ,

ácido (2S, 3R) -5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 53) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 54) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[6- (3-fluoro-4-metoxifenil) piridin-3-il]-3

hidroxipentanoico (Compuesto Nº 55) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-cmoro-3-fluorobifenil-4-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 56) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[6- (4-metoxifenil) piridin-3-il] pentanoico

(Compuesto Nº 57) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (3-fluoro-4'-metoxibifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 58) , ácido (2S, 3R) -5-[6- (4-clorofenil) piridin-3-il]-2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico

(Compuesto Nº 59) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (6'-metoxi-2, 3'-bipiridin-5-il) pentanoico (Compuesto Nº 60) , ácido (2S, 3R) -5-[4- (4-clorofenil) -2-tienil]-2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico

(Compuesto Nº 61) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) -2-tienil] pentanoico (Compuesto Nº 62) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-{4-[4- (trifluorometil) fenil]-2-tienil} pentanoico

(Compuesto Nº 63) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[4- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2-tienil]-3

hidroxipentanoico (Compuesto Nº 64) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 65) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 66) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) pentanoico (Compuesto Nº 67) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (8-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 68) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6, 7-difluor-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 69) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[2-fluoro-5- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 70) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-cloro-4-fluorobifenil-3-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 71) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[6-fluoro-4'- (trifluorometil) bifenil-3-il]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 72) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[4-fluoro-3- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 73) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-cloro-6-fluorobifenil-3-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 74) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3', 6-difluoro-4'-metoxibifenil-3-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 75) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) pentanoico (Compuesto Nº 76) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-fluorobifenil-4-il) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 77) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 78) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-cloro-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 79) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (4-fluoro-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 80) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 81) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 86) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-clorobifenil-4-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 87) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 88) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 90) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (8-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 91) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 92) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) pentanoico (Compuesto Nº 93) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 94) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metilpiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 95) ,

ácido (2S, 3R) -5- (2', 4'-difluorobifenil-4-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 97) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 98) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 99) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-isopropil-4-il) pentanoico (Compuesto Nº 100) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3'-cloro-4'-fluorobifenil-4-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 101) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-butilbifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 102) ,

ácido (2S, 3R) -5- (2'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 103) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 104) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (8-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 105) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-{6-[4- (trifluorometil) fenil]piridin-3-il} pentanoico (Compuesto Nº 106) ,

ácido (2S, 3R) -5-[6- (3, 4-difluorofenil) piridin-3-il]-2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 107) ,

ácido (2S, 3R) -5-[6- (4-cloro-3-fluorofenil) piridin-3-il]-2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 108) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[6- (4-fluorofenil) piridin-3-il]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 109) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5-[6- (3-fluoro-4-metilfenil) piridin-3-il]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 110) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 111) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (8-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 112) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6, 7-difluoro-4-oxo1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 113) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4'- (trifluorometoxi) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 114) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) -2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] (Compuesto Nº 115) , pentanoico

ácido (2S, 3R) -5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] (Compuesto Nº 116) , pentanoico

ácido (2S, 3R) -5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico

(Compuesto Nº 117) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (6-metilpiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 118) , ácido (2S, 3R) -5-[4- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il)

etil] pentanoico (Compuesto Nº 119) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5- (6'-metoxi-2, 3'-bipiridin-5-il) pentanoico (Compuesto Nº 121) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5- (6'-metoxi-2, 3'-bipiridin-5-il) pentanoico

(Compuesto Nº 122) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6, 7-difluor-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5- (6'-metoxi-2, 3'-bipiridin-5-il) pentanoico (Compuesto Nº 123) , ácido (2S, 3R) -5- (3'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico

(Compuesto Nº 124) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (1-isobutil-1H-pirazol-4-il) fenil]-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 125) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5- (6'-metoxi-2, 3'-bipiridin-5-il) pentanoico

(Compuesto Nº 126) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (8-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 127) , ácido (2S, 3R) -5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (8-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico

(Compuesto Nº 128) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) -2-[2- (8-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 129) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-{6-[4- (trifluorometil) fenil]piridin-3-il}

pentanoico (Compuesto Nº 130) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6, 7-difluor-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-{6-[4- (trifluorometil) fenil]piridin-3-il} pentanoico (Compuesto Nº 131) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-{6-[4- (trifluorometil) fenil]piridin-3-il}

pentanoico (Compuesto Nº 132) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-{6-[4- (trifluorometil) fenil]piridin-3-il} pentanoico (Compuesto Nº 133) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-{6-[4- (trifluorometil) fenil]piridin-3-il}

pentanoico (Compuesto Nº 134) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (8-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5- (4'-metilbifenil-4-il) pentanoico (Compuesto Nº 135) , ácido (2S, 3R) -5- (3'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxipentanoico

(Compuesto Nº 136) , ácido (2S, 3R) -2-[2- (6, 7-difluor-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) pentanoico

(Compuesto Nº 137) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) -pentanoico (Compuesto Nº 138) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-clorobifenil-4-il) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 139) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (6'-metoxi-2, 3'-bipiridin-5-il) -2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 140) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (6'-metoxi-2, 3'-bipiridin-5-il) -2-[2- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 141) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (6'-metoxi-2, 3'-bipiridin-5-il) -2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 142) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanoico (Compuesto Nº 143) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6, 7-difluor-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5- (3'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il) -3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 144) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-clorobifenil-4-il) -2-[2- (6, 7-difluor-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 145) ,

ácico (2S, 3R) -5- (3'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (8-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 146) ,

ácido (2S, 3R) -5-[4- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (8-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 147) ,

ácido (2S, 3R) -5-[4- (6-cloropiridin-3-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 148) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 149) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 150) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5- (4'-metilbifenil-4-il) pentanoico (Compuesto Nº 151) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) -2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 152) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 153) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 154) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 155) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 156) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 157) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) -2-[2- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 158) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 159) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 160) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 161) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 162) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 163) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6, 7-difluor-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 164) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (5-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 165) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 166) ,

(2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (5-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 167) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) -2-[2- (5-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 168) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) -2-[2- (5-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 169) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 170) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 171) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 172) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4'- (trifluorometoxi) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 173) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 174) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 175) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-tienil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 176) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 177) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (6'-metoxi-2, 3'-bipiridin-5-il) -2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 178) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (6-metilpiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 179) ,

ácido (2S, 3R) -5-[4- (2-cloropiridin-3-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 180) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 181) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-clorobifenil-4-il) -2-[2- (6-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 182) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -2-[2- (6-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 183) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) pentanoico (Compuesto Nº 184) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (2-metoxipirimidin-5-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 185) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-3-hidroxi-2[-2- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 186) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-12, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 187) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[2-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-3hidroxipentanoico (Cmpuesto Nº 188) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[2-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 189) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 190) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (6, 7-difluor-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[2-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 191) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-2-[2- (6-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3hidroxipentanoico (Compuesto Nº 192) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (8-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 193) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5-[4- (2-metoxipirimidin-5-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 194) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (2-metoxipirimidin-5-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 195) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (1-oxoftalazin-2 (1H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 196) ,

ácido (2S, 3R) -5-[2-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (3-metil-2, 6-dioxo-3, 6-dihidropirimidin-1 (2H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 197)

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-{2-[4-oxo-7- (trifluorometil) -1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il]etil} pentanoico (Compuesto Nº198) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[- (1-oxoftalazin-2 (1H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 199) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (3-metil-2, 6-dioxo-3, 6-dihidropirimidin-1 (2H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 200) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (7, 9-dioxo-8-azaespiro[4, 5]dec-8-il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 201) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (2, 4-dioxo-2H-1, 3-benzoxazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 202) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (3, 4, 4-trimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 203) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (5-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3 hidroxi-5-[4’- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 211) ,

ácido (2R, 3S) -5- (4’-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[2- (7-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 212) ,

ácido (2R, 3S) -3-hidroxi-5- (6’-metoxi-2, 3’-bipiridin-5-il) 2-[2- (8-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il] pentanoico 10 (Compuesto Nº 213) ,

ácido (2R, 3S) -5-[4- (6-hidroxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 226) ,

ácido (2R, 3S) -3-hidroxi-5- (4'-metoxibifenil-4-il) -2-{2- (4-oxo-7- (trifluorometil) -1, 2, 3-benzotriazin- (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 227) ,

ácido (2R, 3S) -2-[2- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidroquinazolin-3 (2H) il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 228) ,

ácido (2R, 3S) -5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 229) ,

ácido (2R, 3R) -2-[2- (8-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] pentanoico 25 (Compuesto Nº 230) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-clorobifenil-4-il) -2-[2- (2, 4-dioxo-2H-1, 3-benzoazin-3 (4H) -il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 231) , y

ácido (2S, 3R) -5- (4’-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2- (2-{[ (2-hidroxifenil) carbonilo] amino} etil) pentanoico (Compuesto Nº 232) ,

5. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XXVI, que comprende: 35 j. hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula XXI

Fórmula XXI

para obtener un compuesto de fórmula XXII;

Fórmula XXII

k. hidrogenar el compuesto de fórmula XXII para obtener un compuesto de fórmula XXIII

Fórmula XXIII

l. desproteger el compuesto de fórmula XXIII para obtener un compuesto de fórmula XXIV

Fórmula XXIV

m. convertir el compuesto de fórmula XXIV a un compuesto de fórmula XXV, y

Fórmula XXV

n. desformilar el compuesto de fórmula XXV para obtener un compuesto de fórmula XXVI

Fórmula XXVI en las que: 25 R' y R" forman juntos un grupo protector de acetal;

R2 es un heterociclilo o heteroarilo que contiene N; Ar es fenilo; y Q es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos;

6. Procedimiento, según la reivindicación 5, en el que los compuestos de fórmula XXVI se seleccionan entre:

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]-5fenilpentanoico (Compuesto Nº 82) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-fenilpentanoico (Compuesto Nº 83) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxi-5-[4 (trifluorometil) fenil] pentanoico (Compuesto Nº 84) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4-terc-butilfenil) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 15 85) , y

ácido (2S, 3R) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-[2 (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 204) .

7. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XXXV, que comprende:

o. hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIIIb

fórmula VIIIb con un compuesto de fórmula IX 30 R2-H Fórmula IX para obtener un compuesto de fórmula XXVII;

Fórmula XXVII

b. desproteger un compuesto de fórmula XXVII para obtener un compuesto de fórmula XXVIII

Fórmula XXVIII c. oxidar el compuesto de fórmula XXVIII para obtener un compuesto de fórmula XXIX

Fórmula XXIX

d. hacer reaccionar el compuesto de fórmula XXIX con un compuesto de fórmula XIII,

Fórmula XIII

para obtener un compuesto de fórmula XXX;

Fórmula XXX

e. hacer reaccionar el compuesto de fórmula XXX con un compuesto de fórmula XV R1-B (OH) 2 Fórmula XV para obtener un compuesto de fórmula XXXI;

Fórmula XXXI

f. hidrogenar el compuesto de fórmula XXXI para obtener un compuesto de fórmula XXXII

Fórmula XXXII

g. desproteger el compuesto de fórmula XXXII para obtener un compuesto de fórmula XXXIII

Fórmula XXXIII

h. convertir el compuesto de fórmula XXXIII en un compuesto de fórmula XXXIV

Fórmula XXXIV

i. desformilar el compuesto de fórmula XXXIV para obtener un compuesto de fórmula XXXV

Fórmula XXXV

en las que:

P1 es un grupo protector de sililo; R' y R" forman juntos un grupo protector de acetal;

R2 es un heterociclilo o heteroarilo que contiene N; hal es Cl, Br óI; Ar es fenilo; Q es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; y

R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alqueniloxi o alquiniloxi.

8. Procedimiento, según la reivindicación 7, en el que los compuestos de fórmula XXXV se seleccionan entre:

ácido (2S, 3R) -5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3- (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 143)

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4’-metoxibifenil-4-il) -2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3- (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 208) . 15

9. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula LIII, que comprende:

p. convertir un compuesto de fórmula XLI en un compuesto de fórmula XLII

Fórmula XLI Fórmula XLII mediante la reacción con un reactivo de Wittig;

b. hidrogenar el compuesto de fórmula XLII para obtener un compuesto de fórmula XLIII

Fórmula XLIII

c. reducir el compuesto de fórmula XLIII para obtener un compuesto de fórmula XLIV

Fórmula XLIV

d. hacer reaccionar el compuesto de fórmula XLIV con un compuesto de fórmula IX,

R2-H Fórmula IX

para obtener un compuesto de fórmula XLV;

Fórmula XLV

e. desproteger el compuesto de fórmula XLV para obtener un compuesto de fórmula XLVI;

Fórmula XLVI

f. hidrogenar el compuesto de fórmula XLVI para obtener un compuesto de fórmula XLVII

Fórmula XLVII

g. hacer reaccionar el compuesto de fórmula XLVII con un compuesto de fórmula XIII

Fórmula XIII para obtener un compuesto de fórmula XLVIII;

Fórmula XLVIII

5 h. hacer reaccionar el compuesto de fórmula XLVIII con un compuesto de fórmula XV

R1-B (OH) 2 Fórmula XV

para obtener un compuesto de fórmula XLIX;

10

Fórmula XLIX

i. hidrogenar un compuesto de fórmula XLIX para obtener un compuesto de fórmula L

Fórmula L

j. desproteger el compuesto de fórmula L para obtener un compuesto de fórmula LI;

Fórmula LI

k. convertir el compuesto de fórmula LI en un compuesto de fórmula LII; y

Fórmula LII

l. desformilar el compuesto de fórmula LII para obtener el compuesto de fórmula LIII,

Fórmula LIII

en las que:

R7 y R8 forman juntos un grupo protector de acetal;

R' y R" forman juntos un grupo protector de acetal; E es un grupo alquilo; R2 es un heterociclilo o heteroarilo que contiene N; hal es Cl, Br óI; Ar es fenilo;

Q es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; y R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alqueniloxi o alquiniloxi.

10. Procedimiento, según la reivindicación 9, en el que los compuestos de fórmula LIII se seleccionan entre:

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3- (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 120) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (3’-fluoro-4’metilbifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico 30 (Compuesto Nº 205) ,

ácido (2S, 3R) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-5- (4’-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 206) , y

ácido (2S, 3R) -5- (3’, 4’-difluorobifenil-4-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto Nº 207) .

11. Procedimiento para un compuesto de fórmula LXVI, que comprende:

q. convertir un compuesto de fórmula XXXVII en un compuesto de fórmula LIV

Fórmula LIV mediante la reacción con un reactivo de Wittig;

b. hidrogenar el compuesto de fórmula LIV para obtener un compuesto de fórmula LV

Fórmula LV

c. desproteger el compuesto de fórmula LV para obtener un compuesto de fórmula LVI

Fórmula LVI

d. oxidar el compuesto de fórmula LVI para obtener un compuesto de fórmula LVII,

Fórmula LVII e. hacer reaccionar el compuesto de fórmula LVII con un compuesto de fórmula XIII;

Fórmula XIII

para obtener un compuesto de fórmula LVIII;

10

Fórmula LVIII

f. hacer reaccionar el compuesto de fórmula LVIII con un compuesto de fórmula XV

15 R1-B (OH) 2 Fórmula XV

para obtener un compuesto de fórmula LIX;

Fórmula LIX

g. hidrogenar el compuesto de fórmula LIX para obtener un compuesto de fórmula LX

Fórmula LX

h. desproteger el compuesto de fórmula LX para obtener un compuesto de fórmula LXI

Fórmula LXI

i. activar el compuesto de fórmula LXI a un compuesto de fórmula LXII

10 j. Fórmula LXII hacer reaccionar el compuesto de fórmula LXII con un compuesto de fórmula IXa.

R2-M Fórmula IXa

15 para obtener un compuesto de fórmula LXIII;

Fórmula LXIII

k. desproteger el compuesto de fórmula LXIII para obtener un compuesto de fórmula LXIV;

Fórmula LXIV

l. convertir el compuesto de fórmula LXIV en un compuesto de fórmula LXV,

Fórmula LXV

m. desformilar el compuesto de fórmula LXV para obtener un compuesto de fórmula LXVI,

Fórmula LXVI

en las que:

R7 y R8 forman juntos un grupo protector de acetal;

R' y R" forman juntos un grupo protector de acetal; R2 es un heterociclilo o heteroarilo que contiene N; U es un grupo de activación O; hal es Cl, Br óI; Ar es fenilo;

Q es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; y R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alqueniloxi o alquiniloxi.

12. Procedimiento, según la reivindicación 11, en el que los compuestos de fórmula LXVI se seleccionan entre:

ácido (2S, 3R) -5- (4’-clorobifenil-4-il) -2-[2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-3-hidroxipentanoico (Compuesto

Nº 89) , y

5 ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) etil] (Compuesto Nº 96) . 13. Procedimiento para un compuesto de fórmula XX, que comprende: pentanoico

a. hacer reaccionar un compuesto de fórmula LXVII

10 R1-hal Fórmula LXVII

con un compuesto de fórmula LXVIII

15 (OH) 2B-Q-CHO Fórmula LXVIII para obtener un compuesto de fórmula LXIX;

R1-Q-CHO Fórmula LXIX

20 b. convertir el compuesto de fórmula LXIX en un compuesto de fórmula LXX;

Fórmula LXX

c. hidrogenar el compuesto de fórmula LXX para obtener un compuesto de fórmula LXXI;

Fórmula LXXI

d. reducir el compuesto de fórmula LXXI para obtener un compuesto de fórmula LXXII,

Fórmula LXXII

e. oxidar el compuesto de fórmula LXXII para obtener un compuesto de fórmula LXXIII;

Fórmula LXXIII

f. hacer reaccionar el compuesto de fórmula LXXIII con un compuesto de fórmula LXXIV

Fórmula LXXIV para obtener un compuesto de fórmula LXXV; y

Fórmula LXXV

g. hidrolizar el compuesto de fórmula LXXV para obtener un compuesto de fórmula XX

Fórmula XX

en las que:

R2 es un heterociclilo o heteroarilo que contiene N; E es un grupo alquilo; hal es Cl, Br ó I; Q es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos;

y R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alqueniloxi o alquiniloxi; Y y W son de manera independiente oxígeno o azufre; y R10 es alquilo, arilo o aralquilo.

14. Procedimiento, según la reivindicación 13, en el que los compuestos de fórmula XX se seleccionan entre:

ácido (2S, 3R) -5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotrizin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 86) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (5-metilpiridin-2-il) fenil]-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotrizin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 209) ,

ácido (2S, 3R) -5-[4- (6-fluoropiridin-3-il) fenil]-3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotrizin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto Nº 210) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil] pentanoico (Compuesto Nº 214) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil]-5-[4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 215) ,

ácido (2S, 3R) -5- (2', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil] pentanoico (Compuesto Nº 216) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil] pentanoico (Compuesto Nº 217) ,

ácido (2S, 3R) -5- (3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil] pentanoico (Compuesto Nº 218) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (2-metoxipirimidin-5-il) fenil]-2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil] pentanoico (Compuesto Nº 219) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil] pentanoico (Compuesto Nº 220) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4'-metilbifenil-4-il) -2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil] pentanoico (Compuesto Nº 221) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil]-5-[4'- (trifluorometoxi) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto Nº 222) ,

ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5-[4- (6-metilpiridin-3-il) fenil]-2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil] pentanoico (Compuesto Nº 223) ,

ácido (2S, 3R) -5- (4'-clorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-[ (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) metil] pentanoico (Compuesto Nº 224) , y

ácido (2S, 3R) -5- (3', 4'-difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2-