Proceso para la preparación de intermedios de 1-aril-pirazol-3-ona útiles en la síntesis de inhibidores de receptores sigma.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (V),

**Fórmula**

comprendiendo dicho proceso la etapa de:

a1) acoplar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado, en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente en presencia de un agente desactivador del agente de acoplamiento; o **Fórmula**

a2) convertir un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (III) con un agente activador y acoplar dicho compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado,**Fórmula**

donde en cada uno de los compuestos de fórmula (II), (III), (IV) y (V), donde sea aplicable,

R1 es hidrógeno o C1-6alquilo;

R2 es hidrógeno, C1-6alquilo, o fenilo;

R3 es naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno y C1-6alcoxi;

R5 y R6 son, cada uno independientemente, C1-6alquilo, polilhaloC1-6alquilo, -C(≥O)-C1-6alquilo, fenilo, bencilo opcionalmente sustituido con nitro; o junto con los dos átomos de oxígeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, C1- 6alquilo, C2-6alquenilo, polilhaloC1-6alquilo, triC1-6alquilsililo, diC1-6alquilfenilsililo, C1-6alquildifenilsililo, triC1- 6alquilsililC1-6alquilo, diC1-6alquilfenilsililC1-6alquilo, C1-6alquildifenilsililC1-6alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con nitro o metoxi, y piridilo; o el anillo heterocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre halógeno y C1-6alquilo.

Proceso para la preparación de intermedios de 1-aril-pirazol-3-ona útiles en la síntesis de inhibidores de receptores sigma

Campo de la invención

La invención se refiere a un proceso para preparar intermedios de 1-aril-pirazol-3-ona, tautómeros y sales de los mismos, a intermedios nuevos y a la utilización de los intermedios en la preparación de inhibidores de receptores sigma.

Antecedentes de la invención

Los trastornos psiquiátricos y neurológicos se encuentran entre las enfermedades y patologías más graves y 1 crónicas. Estos trastornos son extremadamente difíciles de tratar de manera eficaz debido a la multiplicidad de síntomas y etiologías.

Entre el arsenal terapéutico para combatir estos trastornos psiquiátricos y neurológicos, se ha encontrado que los inhibidores de receptores sigma son útiles en el tratamiento de la psicosis y trastornos del movimiento tales como distonia y la discinesia tardía y alteraciones motoras asociadas con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette 15 y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 199, 42, 355).

Los documentos W2621462 y W2798953 describen compuestos que contienen pirazol que presentan actividad farmacológica hacia el receptor sigma, siendo particularmente útiles en la terapia del dolor, en particular el dolor neuropático o alodinia. Estos compuestos tienen la siguiente estructura química:

Estos compuestos se pueden preparar según las rutas esquemáticas descritas en los documentos W2621462 y W2798953. De particular interés son los intermedios representados por la fórmula (II) en dichas solicitudes de patente (referidos adicionalmente como intermedios finales):

HO R1

D

R2

en la que R3 y R4 son independientemente halógeno o Ci-6alcox¡, o junto con el fenil al que están unidos, forman un anillo naftilo opcionalmente sustituido.

Según las rutas presentadas en las solicitudes de patentes mencionadas, estos intermedios se pueden preparar mediante la reacción de un derivado de acetohidrazida con un acetoacetato de etilo; mediante la reacción de un derivado de hidracina con un butinoato de etilo; o mediante el método proporcionado por F. Effenberger y W. Hartmann, Chem. Ber., 12(1), 326-3267, 1969, donde una hidracida del ácido etoxiacrílico reacciona con ácido 3 mineral concentrado.

Cuando se consideran las diferentes rutas para la preparación de los intermedios de 1-aril-pirazol-3-ona referidos

anteriormente, una estrategia es reaccionar directamente una arilhidrazina con un cetoacetato. Sin embargo, este atajo presenta la desventaja de que siendo el nitrógeno distal de la hidracina el átomo más reactivo, reaccionará preferiblemente con el carbonllo de la cetona del cetoacetato - más electrofllico - que con el carbonilo del áster del mismo reactivo, que es lo que se desearía. La reacción no deseada da lugar a una enamina que después de la ciclación produce el Isómero no deseado de intermedios de 1-aril-pirazol-3-ona, es decir i-arll-plrazol-5-ona (representada a continuación). Esta reacción fue reproducida por los autores de la Invención y también se describe en Bioor. and Med. Chem. 24, 2317.

De ese modo, debido a esta reacción no deseada, la solución propuesta por los documentos W2621462 y W2798953, protege la arilhidrazina mediante su conversión en una acetohidrazida, forzando así una reacción entre el átomo de nitrógeno proxlmal de la hldrazlda -ahora más reactiva- con el carbonllo de la cetona del acetoacetato de etilo. Se forma una enamina, que se somete a condiciones ácidas enérgicas para que se cicle y así dar lugar al intermedio de 1-aril-pirazol-3-ona. Dichas condiciones enérgicas generan una cantidad significativa de subproductos que consecuentemente disminuirán el rendimiento de la reacción.

El documento W2913314 (Laboratorios del Dr. Esteve) se refiere a un proceso para preparar Intermedios de naftalen-2-il-plrazol-3-ona, tautómeros y sales de los mismos, a Intermedios nuevos y a la utilización de los Intermedios en la preparación de Inhibidores de receptores slgma. Esta ruta alternativa comprende en particular someter las 2-metil-2-(naftalen-2-lldlazen¡l)furan-3(2H)-onas a condiciones ácidas.

Ueda et al. (Synthesis of pirazolone derivatives. XLII. Synthesls and analgesic activity of 2-methyl-1-phenyl-6,7- dihydro-1H,5H-p¡razolo[5,1-b][1,3]oxazin-8-ium bromide. Yakugaku Zasshl (1982), 12(8), 743-7) proponen en la Tabla I de la página 744 y en los dos últimos párrafos en la página 745, la reacción de un 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2- ¡IJacetato de etilo con fenilhidrazina en presencia de metóxldo sódico como una base y benceno como un disolvente, obteniendo así la 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-ll)-N-fen¡lacetoh¡draz¡da, que se cicla posteriormente después del tratamiento con ácido clorhídrico al 1 % y se callenta en un baño de agua a 9 °C, para obtener 3-hidroxi-5-metll-1- fenilpirazol. Sin embargo, este método presenta la desventaja de que tanto el metóxldo sódico como el benceno no son adecuados para el escalado industrial, en particular el metóxldo sódico es un reactivo peligroso y altamente tóxico y el benceno es carcinogénico y por tanto no es adecuado para su uso en grandes cantidades. Además, la reacción ideada por Ueda et al. presenta un rendimiento no óptimo para la 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-ll)-N'- fenilacetohidrazida (3 %). Principalmente, cuando los autores de la Invención Intentaron reproducir dicha reacción con condiciones similares y se utilizó una naftllhldrazlna en lugar de la fenilhidrazina (véase el Ejemplo 26 a continuación), no tuvieron éxito en la preparación del Intermedio final deseado con una pureza isomérica óptima. Contrariamente, se obtuvo una mezcla Isomérica (8:2) de 5-metll-1-(naftalen-2-¡l)-1H-pirazol-3-ol (Isómero deseado) y 3-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-p¡razol-5-ol (Isómero no deseado). Este proceso no evita que el nitrógeno distal de la hidrazina reaccione con el carbonllo de la cetona del cetoacetato, generando así subproductos que hacen que esta ruta no sea interesante para la producción Industrial.

De ese modo, los autores de la invención afrontaron los problemas sobre el control de la regloselectividad de la reacción mencionada e intentando satisfacer la necesidad de un proceso mejorado e ¡ndustrlalmente factible cuando se comparaba con los propuestos por los documentos W2621462, W2798953, W2913314 y Ueda et al., han previsto un proceso regioselectlvo en el que el cetoacetato es sustituido por un reactivo más ventajoso -la forma ácida- y han observado sorprendentemente que dicho proceso no solo funciona y da lugar a un mayor rendimiento frente a los procesos de la técnica anterior, sino que también permite la producción Industrial de estos intermedios con, principalmente, un grado elevado de pureza isomérica.

Descripción resumida de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (V),

comprendiendo dicho proceso la etapa de:

a1) acoplar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado, en presencia 5 de un agente de acoplamiento y opcionalmente en presencia de un agente desactivador del agente de acoplamiento; o

(IV)

a2) convertir un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (III) con un agente activador y acoplar dicho 1 compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado,

donde en cada uno de los compuestos de fórmula (II), (III), (IV) y (V), donde sea aplicable,

R1 es hidrógeno o Ci-6alquilo;

R2 es hidrógeno, Ci-6alquilo, o fenilo;

R3 es naftilo opclonalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno y Ci.6alcoxi;

R5 y R6 son, cada uno independientemente, Ci-6alqu¡lo, pol¡haloCi_6alqu¡lo, -C(=)-Ci.6alqullo, fenilo, bencllo opclonalmente sustituido con nitro; o junto con los dos átomos de oxígeno a los que está unido, forman un anillo heterocfcllco de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, Ci-6alqu¡lo, C2- 2 6alquemlo, polllhaloCi.6alquilo, triCi-6alqu¡lsililo, diCi-6alqullfen¡ls¡lllo, Ci_6alqu¡ld¡fenilsililo, tr¡Ci.6alquilsililCi.6alqullo, diO-|.6alquilfenilsililCi-6alquilo, Ci.6alquildifenilsililCi_6alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con nitro o metoxi, y piridilo; o el anillo heterocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre halógeno y Ci.6alquilo;

Z representa halógeno, -O-CO-R7, o -O-CO-OR7; y

R7 es Ci.4alqullo, arllo o bencllo.

La presente Invención también se refiere al proceso presentado anteriormente, en el que el... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (V),

R3

comprendiendo dicho proceso la etapa de:

a1) acoplar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado, en presencia de un agente de acoplamiento y opclonalmente en presencia de un agente desactivador del agente de acoplamiento; o

a2) convertir un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (III) con un agente activador y acoplar dicho compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado,

donde en cada uno de los compuestos de fórmula (II), (III), (IV) y (V), donde sea aplicable,

R1 es hidrógeno o Ci_6alqu¡lo;

R2 es hidrógeno, Ci_6alqu¡lo, o fenilo;

R3 es naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyeles seleccionados entre halógeno y Ci.6alcox¡;

R5 y R6 son, cada uno independientemente, Ci_6alquilo, polilhaloCi-6alquilo, -C(=)-Ci-6alquilo, fenilo, bencllo opcionalmente sustituido con nitro; o junto con los dos átomos de oxígeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, Ci_ 6alquilo, C2-6alquenilo, polilhaloCi.6alqu¡lo, triCi_6alquilsililo, d¡Ci-6alqu¡lfenilsililo, Ci-6alqulldlfenilsililo, triCi. ealquilsililC-i-ealquilo, diCi-ealquilfenilsililCi-ealquilo, Ci_6alquildifenilsililCi.6alquilo, fenilo opclonalmente sustituido con nitro o metoxi, y piridilo; o el anillo heterocíclico de 4-7 miembros está opclonalmente sustituido con dos sustituyeles seleccionados entre halógeno y Ci_6alquilo;

Z representa halógeno, -O-CO-R7, o -O-CO-OR7; y

R7 es Ci_4alquilo, arilo opcionalmente sustituido o bencilo.

2. El proceso según la reivindicación 1, en el que el grupo cetal o acetal del compuesto de fórmula (V) se separa posteriormente en un disolvente adecuado;

(VI)

y permitiendo la ciclación del compuesto de fórmula (VI), obteniendo de este modo el compuesto de fórmula (Vil), un 1 tautómero (VI la) y sales de los mismos;

R3 R3

(Vil) (Vlla)

donde en cada uno de los compuestos de fórmulas (V), (VI), (Vil) y (Vlla),

R1, R2, R3, R5 y R6 son tal como se definen en la reivindicación 1.

3. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Vil), un tautómero (Vlla) y sales de los mismos, tal

como se definen en la reivindicación 2, comprendiendo dicho proceso las etapas de:

a1) acoplar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado, en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente en presencia de un agente desactlvador del agente de acoplamiento,

(ii)

(IV)

o

a2) convertir un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (III) con un agente activador y acoplar dicho compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado,

(V)

seguido de la separación, en la misma mezcla de reacción, del grupo cetal o acetal del compuesto de fórmula (V) en un disolvente adecuado, formando de este modo el compuesto de fórmula (VI),

(VI)

y permitiendo la delación del compuesto de fórmula (VI), obteniendo de este modo el compuesto de fórmula (Vil), un tautómero (VIla) y sales de los mismos; donde en cada uno de los compuestos de fórmulas (V), (VI), (Vil) y (Vlla),

R1, R2, R3, R5, R6, R7 y Z son tal como se definen en las reivindicaciones 1 o 2.

4. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el compuesto de fórmula (IV) se obtiene mediante la reacción de una sal del compuesto de fórmula (IV) con una base.

5. El proceso según la reivindicación 4, donde la reacción de una sal del compuesto de fórmula (IV) con una base se realiza en la misma mezcla de reacción de las reivindicaciones 1-3.

6. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el agente de acoplamiento en la etapa a1) es una carbodiimida, preferiblemente diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), o N-etil-N'- [(3d¡met¡lam¡no)propil]carbod¡¡m¡da (EDC).

7. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el agente activador del agente de acoplamiento en la etapa a1) se selecciona entre 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 4-dlmetllamlnoplrldlna (4-DMAP).

8. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el agente activador en la etapa a2) se selecciona entre un agente halogenante, haluro de C-Malquil ácido, haluro de aril ácido opcionalmente sustituido,

haluro de bencil ácido, haloformiato de Ci_4alquilo, haloformiato de arilo opcionalmente sustituido y haloformiato de bencilo.

9. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el compuesto de fórmula (II) se prepara mediante la separación de R4 del compuesto de fórmula (I),

(I)

donde en el compuesto de fórmula (I),

R1, R2, R5 y R6 son tal como se definen en la reivindicación 1; y R4 es Ci-6alquilo, arilo opclonalmente sustituido o bencilo.

1. El proceso según la reivindicación 2 o 3, donde la separación del grupo cetal o acetal del compuesto de fórmula (V) se realiza mediante tratamiento ácido en un medio acuoso, un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos.

11. Un compuesto de fórmula (VI), una sal, o estereolsómero del mismo,

O O

N

H

R1

H

N

R3

(VI)

donde,

R1, R2 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1.

12. Un compuesto de fórmula (V), una sal, o estereoisómero del mismo,

H

N

R3

donde,

R1, R2 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1; y

R5 y R6 son, cada uno independientemente, Ci.6alquilo, polilhaloCi-6alquilo, acetilo, fenilo, bencilo, 2-nltrobencilo; o junto con los dos átomos de oxigeno a los que están unidos, forman un anillo heterocícllco de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, Ci_6alquilo, C2-6alquen¡lo, haloCi-6alqu¡lo, 25 trimetilsililo, trlmetllsllllmetllo, fenilo, 2-nltrofenllo, 4-metoxifenilo, 2-piridilo; o el anillo heterocícllco de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con dos sustltuyentes seleccionados entre halógeno y Ci.6alquilo.

13. Un compuesto de fórmula (III), una sal, o estereoisómero del mismo,

donde,

R1 es hidrógeno o Ci_6alquilo;

R2 es hidrógeno, Ci-6alquilo, o fenilo;

R5 y R6 son, cada uno independientemente, etilo, butilo, o junto con los dos átomos de oxígeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, Ci.6alqullo, C2-6alquenilo, polilhaloCi-6alquilo, triCi_6alquilsililo, diCi-6alquilfenilsililo, Ci_6alquildifenils¡lilo, triCi.6alquilsililCi_6alquilo, diCi.6alquilfenilsililCi.6alquilo, Ci_6alquildifen¡lsililCi.6alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con nitro o metoxl, y piridllo; o el anillo heterocíclico de 4-7 miembros está sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre halógeno y Ci_6alquilo;

Z representa halógeno, -O-CO-R7, o -O-CO-OR7; y

R7 es Ci_4alquilo, arllo opcionalmente sustituido o bencilo.

14. Un compuesto de fórmula (II), una sal, o un estereoisómero del mismo,

donde

R1 es hidrógeno;

R2 es metilo;

R5 y R6 son, cada uno independientemente, C3-7alquilo; o junto con los dos átomos de oxígeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, Ci-6alqu¡lo, C2-6alquenilo, polilhaloCi-6alquilo, triCi_6alquilsililo, d¡Ci.6alquilfenilsililo, Ci-6alquildifen¡ls¡l¡lo, triCi. 6alqu¡ls¡lilCi-6alquilo, diCi-6alquilfenilsililCi-6alqu¡lo, Ci_6alquildifenilsililCi.6alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con nitro o metoxi, y piridilo; o el anillo heterocíclico de 4-7 miembros está sustituido con un halógeno y un Ci-6alquilo.

15. Utilización de un compuesto de fórmula (VI), (V), (III), (II), (I), una sal, o estereoisómero del mismo, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 9, 11-14, según sea aplicable, como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (X),

R3

(X)

donde,

R1, R2 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1;

n es 2, 3, o 4; y

R8 y Rs son, cada uno independientemente, Ci_6alquilo, Ci-6alcoxiCi.6alquilo, bencilo, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un morfolinilo opcionalmente sustituido con Ci-6alquilo; tiomorfolinilo; piperacinilo opcionalmente sustituido con Ci-6alquilo, Ci-6alquilcarbonilo, o Ci-6alcoxicarbonilo; piperidinilo opcionalmente sustituido con Ci.6alquilcarbonilo, fenilo, o 3H-¡midazo[4,5-b]piridinilo; pirrolidinilo opcionalmente 1 sustituido con amino o Ci.6alquilcarbonilamino; pirazolinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; o 3H-imidazo[4,5- bjpiridinilo.