Proceso para la preparación de catalizadores complejos de metátesis de rutenio.
Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I **Fórmula**
en el que la línea de puntos,
significa la existencia de un enlace o ningún enlace;
L tiene el significado de un ligando neutro seleccionado de
en el que R7 y R8 independientemente el uno del otro son alquilo C1-6, arilo, alquenilo C2-6 o 1-adamantilo yR9a-d son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo, o R9b y R9c o R9a y R9dtomados juntos forman un puente -(CH2)4-;
o R9a y R9d en la fórmula 2s tienen el significado de halógeno;
Ra1, Ra2 y Ra3 independientemente el uno del otro son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o Ra1 y Ra2 o Ra2
y Ra3 o Ra1 y Ra3 tomados juntos forman un grupo puente ciclooctilo 1,5;
X1 y X2 independientemente el uno de otro son ligandos aniónicos;
Y1 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi, alquilcarbonilo C1-6, tioalquilo C1-6, arilo, tioarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6;
a, b, c y d independientemente el uno del otro tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6,alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hidroxi, ariloxi,nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, monoalquilo C1-6 o dialquilamino C1-6, halógeno, tio, tioalquilo C1-6, tioarilo,alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilo,alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 o OSi (alquilo C1-6)3 ySO2-NR'R" en el que R' y R" independientemente el uno del otro tienen el significado de hidrógeno, arilo o alquilo C1-6 o R' y R" junto con el átomo de N forman un ciclo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/055649.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: PUENTENER, KURT, SCALONE, MICHELANGELO, KARCH,RALF, DOPPIU,ANGELINO, RIVAS-NASS,ANDREAS, WINDE,ROLAND, WOERNER,EILEEN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07F15/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › Compuestos que contienen elementos de los grupos 8, 9, 10 o 18 del sistema periódico.
PDF original: ES-2449298_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Proceso para la preparación de catalizadores complejos de metátesis de rutenio.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de catalizadores de metátesis de rutenio de la fórmula Los catalizadores de metátesis de rutenio se han aplicado ampliamente en la síntesis de compuestos farmacológicos macrocíclicos (véase por ejemplo la publicación PCT WO 2005 / 037214 o la publicación PCT WO 2007 / 015824) .
Por tanto, es importante que las vías comercialmente viables estén disponibles para la síntesis de estos catalizadores.
La publicación PCT WO 2005 / 016944 describe un proceso para la preparación de compuestos de éster de la fórmula
mediante la conversión de preligandos de la fórmula con un complejo de Ru- de la fórmula El objeto de la presente invención por lo tanto es proporcionar un proceso de fabricación técnicamente factible para 30 los catalizadores de la fórmula general I.
El objeto se ha conseguido con el proceso de la presente invención como se indica a continuación.
El proceso para la preparación de compuestos de fórmula I
en el que la línea de puntos, significa la existencia de un enlace o ningún enlace; L tiene el significado de un ligando neutro seleccionado de en el que R7 y R8 independientemente el uno del otro son alquilo C1-6, arilo, alquenilo C2-6 o 1-adamantilo y
R9a-d son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo, o R9b y R9c o R9a y R9d tomados juntos forman un puente - (CH2) 4-;
o R9a y R9d en la fórmula 2s tienen el significado de halógeno;
Ra1, Ra2 y Ra3 independientemente el uno del otro son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o Ra1 y Ra2 o Ra2 y Ra3 o Ra1 y Ra3 tomados juntos forman un grupo puente ciclooctilo 1, 5;
X1 y X2 independientemente el uno de otro son ligandos aniónicos;
Y1 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C26, ariloxi, alquilcarbonilo C1-6, tioalquilo C1-6, arilo, tioarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6;
a, b, c y d independientemente el uno del otro tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hidroxi, ariloxi,
nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, monoalquilo C1-6 o dialquilamino C1-6, halógeno, tio, tioalquilo C1-6, tioarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilo, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 o OSi (alquilo C1-6) 3 y SO2-NR'R" en el que R' y R" independientemente el uno del otro tienen el significado de hidrógeno, arilo o alquilo C16 o R' y R" junto con el átomo de N forman un ciclo;
R1 y R2 independientemente el uno del otro son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo C1-6 o R1 y R2 junto con el átomo de N forman un ciclo de 5 a 8 miembros que puede contener nitrógeno, oxígeno o azufre como heteroátomo adicional,
R3'
y R3" independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo C1-6, comprende la conversión de un compuesto precursor de Ru de la fórmula II
en el que X1, X2 y L son como se ha definido anteriormente y
Y2 e Y3 independientemente el uno del otro son hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, tioalquilo C1-6, arilo, tioarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6,
o Y2 e Y3 tomados juntos forman un ciclo del tipo con G siendo hidrógeno o arilo;
o Y2 e Y3 juntos forman un grupo cumulenilo del tipo
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e independientemente el uno del otro son hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, arilo, ariloxi, halógeno, alquilcarbonilamino C1-6 o arilcarbonilamino;
con un preligando de la fórmula III
en el que R1, R2 y R3' y R3", Y1 y a, b, c, d son como se definió anteriormente;
Rx y Ry independientemente el uno del otro significan hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o arilo opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno o por alquilo C1-6.
Las siguientes definiciones sirven para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados 30 para describir la invención en el presente documento.
El término "alquilo C1-6", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificado de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo, t-butilo y pentilo o hexilo y sus isómeros.
El término "alquenilo C2-6", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático insaturado monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono, preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por radicales como vinilo, propenilo, butenilo,
pentenilo y hexenilo y sus isómeros. El radical alquenilo preferido es vinilo.
El término "alquinilo C2-6", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático insaturado monovalente de cadena lineal ramificado o ramificada de dos a seis átomos de carbono, preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por radicales como etinilo, propinilo,
butinilo, pentinilo o hexinilo sus isómeros.
El término grupo "cicloalquilo C3-8" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
El término "halógenoalquilo C1-6" se refiere a un radical C1-6 alquilo sustituido con halógeno en el que el halógeno tiene el significado dado anteriormente. Los radicales "halógenoalquilo C1-6" preferidos son los radicales alquilo- C1-6 fluorados tales como CF3, CH2CF3, CH (CF3) 2, CH (CH3) (CF3) o C4F9.
El término "alcoxi C1-6" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de "alcoxi" son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi. Se prefieren los grupos alcoxi específicamente ejemplificados en el presente documento.
La cadena alquilo del grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituida, especialmente mono-, di-o tri-sustituida por
grupos alcoxi como se ha definido anteriormente, preferiblemente por metoxi, o etoxi o por grupos arilo, preferiblemente fenilo. El grupo alcoxi sustituido preferido es el grupo benciloxi.
El término "alquilcarbonilo C1-6" se refiere a un alquilo C1-6 sustituido con un grupo carbonilo, preferiblemente con un grupo alquilcarbonilo C1-4. Incluye, por ejemplo, acetilo, propanoilo, butanoilo o pivaloilo. El grupo alquilcarbonilo preferido es acetilo.
El término "tioalquiltio C1-6" se refiere al grupo alquil-S C1-6, preferiblemente alquil-S-C1-4, por ejemplo, tiometilo o tioetilo. Se prefieren los grupos tioalquilo específicamente ejemplificados en el presente documento.
El término "tioarilo" se refiere a un grupo aril-S-, preferiblemente un tiofenilo.
El término "alquilsulfonilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo sulfonilo, preferiblemente un metilsulfonilo.
El término "alquilsulfinilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo sulfinilo, preferiblemente un metilsulfinilo.
El término "SO2-arilo" se refiere a sulfonilo sustituido con un radical arilo. El radical SO2-arilo preferido es SO2-fenilo.
El término "SO2-NR'R" " se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con un grupo amino NR'R" en donde R' y R" independientemente el uno del otro tienen el significado de hidrógeno o alquilo C1-6 o R' y R" junto con el átomo de N forman un ciclo, por ejemplo, - (CH2) 4- o - (CH) 4-. El radical SO2-NR'R" preferido es SO2-N (CH3) 2.
El término "mono- o di-alquilamino C1-6" se refiere a un grupo amino, que está mono- o disustituido con alquilo C1-6,
preferiblemente alquilo C1-4. Un grupo mono-alquilamino C1-6 incluye, por ejemplo, metilamino o etilamino. El término "di-alquilamino C1-6" incluye, por ejemplo dimetilamino, dietilamino o etilmetilamino. Se prefieren los... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I
en el que la línea de puntos, significa la existencia de un enlace o ningún enlace; L tiene el significado de un ligando neutro seleccionado de
en el que R7 y R8 independientemente el uno del otro son alquilo C1-6, arilo, alquenilo C2-6 o 1-adamantilo y
R9a-d son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo, o R9b y R9c o R9a y R9d tomados juntos forman un puente - (CH2) 4-;
o R9a y R9d en la fórmula 2s tienen el significado de halógeno;
Ra1, Ra2 y Ra3 independientemente el uno del otro son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o Ra1 y Ra2 o Ra2 y Ra3 o Ra1 y Ra3 tomados juntos forman un grupo puente ciclooctilo 1, 5;
X1 y X2 independientemente el uno de otro son ligandos aniónicos;
Y1 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C26, ariloxi, alquilcarbonilo C1-6, tioalquilo C1-6, arilo, tioarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6;
a, b, c y d independientemente el uno del otro tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hidroxi, ariloxi,
nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, monoalquilo C1-6 o dialquilamino C1-6, halógeno, tio, tioalquilo C1-6, tioarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilo, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 o OSi (alquilo C1-6) 3 y SO2-NR'R" en el que R' y R" independientemente el uno del otro tienen el significado de hidrógeno, arilo o alquilo C16 o R' y R" junto con el átomo de N forman un ciclo;
R1 y R2 independientemente el uno del otro son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo C1-6 o R1 y R2 junto con el átomo de N forman un ciclo de 5 a 8 miembros que puede contener nitrógeno, oxígeno o azufre como heteroátomo adicional,
R3'
y R3" independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo C1-6, comprende la conversión de un compuesto precursor de Ru de la fórmula II
en el que X1, X2 y L son como se ha definido anteriormente y
Y2 e Y3 independientemente el uno del otro son hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, tioalquilo C1-6, arilo, tioarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6,
o Y2 e Y3 tomados juntos forman un ciclo del tipo con G siendo hidrógeno o arilo;
o Y2 e Y3 juntos forman un grupo cumulenilo del tipo R4a, R4b, R4c, R4d, R4e independientemente el uno del otro son hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, arilo, ariloxi, halógeno, alquilcarbonilamino C1-6 o arilcarbonilamino;
con un preligando de la fórmula III
en el que R1, R2 y R3' y R3", Y1 y a, b, c, d son como se definió anteriormente;
Rx y Ry independientemente el uno del otro significan hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o arilo opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno o por alquilo C1-6.
2. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque Y2 e Y3 en el compuesto precursor de Ru de la fórmula II se toman preferiblemente juntos para formar un ciclo del tipo con G es hidrógeno o arilo.
3. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque X1 y X2 en el compuesto precursor de Ru de la fórmula II significa un halogenuro o un pseudo halogenuro.
4. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque R4a, R4b, R4c, R4d, R4e significan hidrógeno, metilo o un átomo de halógeno.
5. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque los preligandos de fórmula III se seleccionan de
6. El proceso de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la conversión se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte a una temperatura entre 0 °C y 100 °C.
7. El proceso de la reivindicación 6, caracterizado porque el disolvente orgánico inerte es un disolvente aromático,
un disolvente aromático halogenado, un hidrocarburo halogenado y mezclas de los mismos o una mezcla de dichos 20 disolventes con un hidrocarburo alifático.
8. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de fórmula I se seleccionan de
[RuCl2 (=CH (o-OCH (Me) CONEt2) Ph) (ImH2Mes) ]
[RuCl2 (=CH (o-OCH (Me) CONH2) Ph) (ImH2Mes) ]
[RuCl2 (=CH (o-OCH (Me) CO-N morfolina) Ph) (ImH2Mes) ]
[RuCl2 (=CH (o-OCH (Me) CONHPh) Ph) (ImH2Mes) ]
[RuCl2 (=CH (o-OCH (Me) CO-N pirrolidina) Ph) (ImH2Mes) ]
[RuCl2 (=CH (o-OCH (Me) CO-N pirrolidina) Ph) (PCy3) ]
[RuCl2 (=CH (O-OCH (Me) CO-N pirrolidina) Ph) (SIPrNap) ]
[RuCl2 (=CH (O-OCMe2CO-N-pirrolidina) Ph) (ImH2Mes) ]
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