PROCESO PARA LA PREPARACION DE BETA-AMINO ALCOHOLES N-MONOSUSTITUIDOS.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula

Proceso para la preparación de ß-amino alcoholes N-monosustituidos.

La invención se relaciona con un proceso para la síntesis de ß-ceto aminas N- monosustituidas de fórmula

y/o una sal de adición de un ácido protónico.

Las ß-ceto aminas N-Monosustituidas de fórmula I son útiles intermediarios claves para la preparación de compuestos activos farmacéuticamente como ((S)-duloxetina) (Liu, H. et al., Chirality 12 (2000) 26-29), un compuesto potencial neuro-activo que inhibe fuertemente la absorción de la serotonina y de la norefedrina (Deeter, J. et al., Tetrahedron Lett. 31 (1990) 7101-7104).

En los siguientes los términos "amina" o "aminas" incluyen sus correspondientes sales de adición de ácidos protónicos.

La preparación directa de las ß-ceto aminas N-monosustituidas de fórmula I establece una alternativa y fuente ventajosa económicamente para la producción industrial de los correspondientes ß-amino alcoholes N-monosustituidos.

Los compuestos de fórmula I se sintetizaron primero en 1922 mediante la reacción de las cetonas con el formaldehído y alquilaminas primarias o secundarias en la presencia de ácido clorhídrico (Mannich, C. et al., Chem. Ber. 55 (1922) 356-365). En dichas reacciones con las alquilaminas primarias, la formación de clorhidratos de ß-ceto aminas terciarias de fórmula

prevalece sobre la formación de los clorhidratos de ß-ceto aminas secundarias de fórmula I. Estos descubrimientos se apoyaron por Blicke et al. (J. Am. Chem. Soc. 64 (1942) 451-454) y Becker et al. (Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. Leuna-Merseburg. 11 (1969) 38-41).

De acuerdo con Mannich et al. la destilación con vapor de las ß-ceto aminas terciarias de fórmula II resulta en la formación de ß-ceto aminas secundarias de fórmula I en producciones bastante satisfactorias, acompañadas por compuestos de vinilo y otros subproductos.

A pesar de la pérdida de más de 50% de los compuestos iniciales y debido a la falta de procesos alternativos este procedimiento se utiliza aún para la preparación de ß-ceto aminas secundarias.

También de Blicke, F.F., Organic reactions, Vol. 1, Chapter 10, The Mannich Reaction, 1942, 303-341 se conoce que la reacción de Mannich utilizando aminas primarias conduce a muchos productos secundarios.

Nobles, L.W. et al., J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed., 67, 1958, 77-81 revela entre muchos compuestos, de acuerdo con los compuestos de fórmula II que tienen un grupo amino N,N-disustituido solamente un compuesto que tiene un grupo benzilamino que se obtiene con baja producción.

Otro inconveniente en los métodos de preparación, actualmente conocidos, de las ß-ceto aminas es la necesidad de aislamiento de los deseados compuestos intermedios de fórmula II a partir de los subproductos no deseados de fórmula III.

EP-A 457 559 y EP-A 650 965 revela la preparación de ß-amino alcoholes N,N-dimetil vía reacciones tipo-Mannich de metil cetonas con paraformaldehido y dimetilamina, seguido por la reducción del grupo carbonilo. Después de la reacción del grupo hidroxilo que proporciona los derivados alquilo o arilo éter, un radical metil se elimina para obtener los compuestos N-monosustituidos que necesitan reacciones delicadas y costosas.

Sólo Becker et al. revela algunos pocos ejemplos con una producción de aproximadamente 60% de ß-ceto aminas N-monometil utilizando oxalatos de N-metilamonio como fuente de nitrógeno. No obstante, el proceso revelado por Becker et al. no es ventajoso debido a que estrictamente depende del uso de amino oxalatos. En contraste con las aminas libres o los clorhidratos oxalatos correspondientes de aminas primarias no son disponibles comercialmente y su preparación requiere etapas adicionales de síntesis y purificación. Utilizar los oxalatos también es desventajoso porque requiere reducción adicional equivalente en la siguiente etapa, la reducción de los intermediarios de cetona para los compuestos de titulo.

A pesar de que se han hecho muchos esfuerzos para encontrar nuevos procesos de preparación, la ruta de la presente invención para la síntesis directa de las ß-ceto aminas N-monosustituidos y la subsiguiente reducción a los ß-amino alcoholes N-monosustituidos no se ha revelado aún.

El problema por solucionar fue proporcionar un proceso alterno y eficiente para la síntesis de los ß-ceto aminas N-monosustituidas y los derivados de las mismas en alta producción. Adicionalmente, el proceso propuesto debe proporcionar una alta producción independientemente de los aspectos estéricos de los compuestos amino o carbonilo utilizados.

Los problemas mencionados anteriormente podrían ser resueltos de acuerdo con la reivindicación 1.

Iniciando con metil cetonas y aminas primarias y/o una sal de adición de un ácido protónico disponibles comercialmente, que se hicieron reaccionar con el formaldehído en la presencia de un solvente y opcionalmente de un ácido protónico a una presión superior a 1.5 bar, las ß-ceto aminas N-monosustituidos que se pueden reducir directamente a los deseados ß-amino alcoholes N-monosustituidos se obtuvieron en una alta producción.

Como una ventaja adicional del proceso presente de alta producción de las ß-ceto aminas N-monometil se puede obtener por el uso directo de metilamina clorhidrato la cual es disponible con facilidad, económica y, dado que es un compuesto sólido, fácil de manipular.

La presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula

y/o una sal de adición de un ácido protónico, en donde R¹ y R² independientemente representan un alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, además siendo cada uno opcionalmente sustituido con un alquilo, alcoxi y/o halógeno,

proceso que comprende hacer reaccionar una mezcla que comprende

(i) una metil cetona de fórmula

en donde R¹ es como se define arriba,

(ii) un compuesto de fórmula

y/o una sal de adición de un ácido protónico, en donde R² es como se define arriba, y

(iii) el formaldehído o una fuente del formaldehído se selecciona del grupo que consiste de formaldehído en solución acuosa, 1,3,5-trioxano, paraformaldehido y mezclas de estos, en la presencia de un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, alcoholes alifáticos, alcoholes cicloalifáticos y mezclas de estos, y opcionalmente un ácido protónico

para ofrecer un compuesto de fórmula

y/o una sal de adición de un ácido protónico, donde R¹ y R² son como se definió más arriba, y donde la primera etapa se realiza a una presión superior a 1.5 bar.

En una modalidad preferida R¹ y R² representan independientemente un alquilo C_1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C_3-8, fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil, benzo[b]tienil o aralquilo, en donde la fracción alquilo del residuo aralquilo es un alquilo C_1-4 lineal, y la fracción arilo se selecciona del grupo que consiste de un fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil y benzo [b]tienil,

siendo cada arilo o aralquilo opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_1-4 lineal o ramificado, alcoxi C_1-4 lineal o ramificado, cicloalquilo C_3-6, CF₃, C₂F₅, OCF₃, o OC₂F₅.

Se prefiere particularmente que R¹ represente un furanil o tienil....

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula

y/o una sal de adición de un ácido protónico, en donde R¹ y R² independientemente representan un alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, cada arilo o aralquilo que es opcionalmente además sustituido con un alquilo, alcoxi y/o halógeno, proceso que comprende las siguientes etapas

(i) una metil cetona de fórmula

en donde R¹ es como se define arriba, y

(ii) un compuesto de fórmula

y/o una sal de adición de ácido protónico, en donde R² es como se define arriba, y

(iii) formaldehído o una fuente de formaldehído seleccionada del grupo que consiste de formaldehído en solución acuosa, 1,3,5-trioxano, paraformaldehido y mezclas de estos, en la presencia de un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, alcoholes alifáticos, alcoholes cicloalifáticos y mezclas de estos, y

opcionalmente un ácido protónico

para ofrecer una ß-cetoamina de fórmula

y/o una sal de adición de un ácido protónico, donde la primera etapa se realiza a una presión superior a 1.5 bar.

2. El proceso de la reivindicación 1 en donde R¹ se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C_1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C_3-8, fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil, benzo[b]tienil y aralquilo, en donde la fracción alquilo del residuo aralquilo es un alquilo C_1-4 lineal, y la fracción arilo se selecciona del grupo que consiste de fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil y benzo[b]tienil,

siendo cada arilo o aralquilo opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_1-4 lineal o ramificado, alcoxi C_1-4 lineal o ramificado, cicloalquilo C_3-6, CF₃, C₂F₅, OCF₃ u OC₂F₅.

3. El proceso de la reivindicación 1 o 2 en donde R² se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C_1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C_3-8, fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil, benzo[b]tienil y aralquilo, en donde la fracción alquilo del residuo aralquilo es alquilo C_1-4 lineal, y la fracción arilo se selecciona del grupo que consiste de fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil y benzo[b]tienil,

siendo cada arilo o aralquilo opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_1-4 lineal o ramificado, alcoxi C_1-4 lineal o ramificado, cicloalquilo C_3-6, CF₃, C₂F₅, OCF₃ u OC₂F₅.

4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de fórmula IV se presenta en una cantidad al menos equimolar a aquella del compuesto de fórmula III.

5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el ácido protónico es un ácido carboxílico o inorgánico, siendo el ácido preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido benzoico, HF, HCl, HBr, HI, H₂SO₄, H₃PO₄, malonato mono alcalino, hidrogenosulfatos alcalinos, hidrogenofosfatos alcalinos e hidrogenocarbonatos alcalinos.

6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en donde los alcoholes alifáticos y cicloalifáticos se seleccionan del grupo seleccionado de los alcoholes C_1-12 alifáticos lineales o ramificados, alcoholes C_5-8 cicloalifáticos, di- y/o trietilenglicoles y mono alquilo C_1-4 o acetil derivados de estos, cada uno de dichos alcoholes contiene de 1 a 3 grupos hidroxi.

7. El proceso de la reivindicación 6, en donde el alcohol se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, propanol, alcohol isopropilico, butanol, isobutanol, ter-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, ciclopentanol, ciclohexanol, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2,3-propanotriol, 1,2,6-hexanotriol, dietilenglicol, dietilen glicol monometil éter, dietilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monobutil éter, dietilenglicol monoacetato, trietilenglicol, trietilen glicol monometil éter, trietilenglicol monoetil éter, trietilenglicol monobutil éter y trietilenglicol monoacetato.

8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la presión durante la reacción está en el rango de 1.5 a 10 bar.